治疗急性肾损伤的方法
【专利说明】治疗急性肾损伤的方法 关于联邦咨助的研究或开发的声明
[0001] 本发明是根据由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health)授予的 资助（DK38432和DK083310)在政府支持下进行。政府在本发明中具有一定权利。
技术领域
[0002] 本披露是针对用于治疗或预防急性肾损伤的方法。 发明背景
[0003] 最近的研究已经报道了归因于急性肾损伤（AKI)而住院的情况增加。（韦克 尔（Waiker) SS.等人，患有急性肾衰竭的患者的死亡率下降（Declining mortality in patients with acute renal failure)，1988 至 2002.美国肾病学杂志（J Am Soc N印hrol)，17 :1143-1150,2006 ;薛（Xue)JL等人，急性肾衰竭在医疗保健受益人中的 发病率和死亡率（Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries)，1992 至 2001.美国肾病学杂志（J Am Soc N 印 hrol) 1135-1142,2006)。发 病率和死亡率在这些患者中发生率很高，并且对有效的治疗存在着迫切需要。
[0004] 当一个或两个肾由于一个或多个不同原因损伤时，急性肾损伤发生，并且可以 导致肾功能（例如从血液中过滤废物）的快速丧失。AKI的原因包括但不限于（1)暴露 于一种肾毒性剂；(2)归因于创伤、烧伤、胰腺炎、败血症、或感染的全身炎症反应综合征；
[3] 导致低血容量的任何生理病症，包括外周动脉闭塞性疾病、闭塞性动脉硬化、低心输出 量、血量再分配、或改变的血管阻力；(4)创伤性横纹肌溶解；（5)炎性细胞因子的持续或 恶化；（6)泌尿道阻塞；以及（7)急性肾损伤的其他固有肾病因。使受试者处于AKI风险 的其他疾病和病症包括：肾移植手术（作为供体或受体）、双侧动脉闭塞、双侧急性肾静 脉血栓症、急性尿酸肾病、血容量不足、心血管衰竭、急性双侧上道阻塞（acute bilateral upper tract obstruction)、高|丐性肾病、溶血尿毒症综合征、急性尿潴留、恶性肾硬化 症、原发性混合型西罗免疫球蛋白血症（cyroimmunoglobulinemia)、草酸盐肾病、皮层坏 死、产后肾小球硬化症、变应性肾病、硬皮病、特发性快速进行性肾小球肾炎、古德帕斯丘 综合征（Goodpasture's syndrome)、非古德帕斯丘抗GBM疾病、急性细菌性心内膜炎或 内脏败血症、微型结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿病（Wegener's granulomatosis)、 变应性肉芽肿病、急性辐射肾炎、链球菌感染后肾小球肾炎、非链球菌感染后肾小球肾 炎（nonstreptococcal post-infectious glomerulonephritis)、弥漫增生性狼疮肾炎、 膜性增生性肾小球肾炎、肾静脉血栓形成、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤，贝格尔氏（IgA)肾病（Berger's(IgA)nephropathy)、 亨诺-许兰二氏紫癜（Henoch-Schdnlein purpura)、以及局灶性肾小球硬化症。AKI的结 果是废物开始在血流中积聚，这最终可能引起许多并发症，包括代谢性酸中毒、高钾血症、 尿毒症、血容量不足、水肿和死亡。
[0005] 因为AKI的病因是多样的，不存在对AKI的标准药理学治疗。当面对患有AKI的 患者时，医师试图用流体调节来管理该疾病并且治疗根本原因以使肾损害最小化。已经研 究了大量的不同类型的化合物以治疗急性肾损伤，但成果有限。建议的对AKI的治疗包括 利尿剂、胱天蛋白酶抑制剂、米诺环素、鸟苷、皮斐松-a、PARP抑制剂，鞘氨醇1磷酸酯类似 物、腺苷2A激动剂、a -MSH、IL-10、贝特类（fibrate)、PPAR-γ激动剂、活化C蛋白、iNOS 抑制剂、胰岛素、丙酮酸乙酯、重组EP0、肝细胞生长因子、一氧化碳释放化合物和胆红素、非 诺多泮、以及心房钠尿肽。
[0006] 几种疗法已经显示出临床前的希望，但当在临床设定中研究时已经失败，部分地 是因为用于预防AKI的治疗窗可能是窄的，并且延迟的治疗可能是无效的。（乔（Jo)SK，等 人，急性肾损伤的药物治疗：为什么药物不起作用并且即将来临的是什么（Pharmacologic Treatment of Acute Kidney Injury:Why Drugs Haven' t Worked and What is on the Horizon).美国肾病学临床杂志（Clin J Am Soc N 印 hrol) 2 :356 - 365, 2007)。例如，重组 人IGF-1 (米勒（Miller) SB等人，胰岛素样生长因子I在大鼠中加速从缺血性急性肾小管 坏死恢复（Insulin-like growth factor I accelerates recovery from ischemic acute tubular necrosis in the rat).美国国家科学院院刊（Proc Natl Acad Sci USA)89: 11876-11880,1992)和心房钠尿肽（阿尔格伦（Allgren)RL等人，急性肾小管坏死中的阿那 立肽（Anaritide in acute tubular necrosis).心耳素阿那立肽急性肾小管坏死研究组 (Auriculin Anaritide Acute Renal Failure Study Group).新英格兰医学期刊（N Engl J Med) 336 :828-834,1997 ;以及路易斯（Lewis) J等人，少尿型急性肾衰竭中的心房利钠因 子（Atrial natriuretic factor in oliguric acture renalfailure).心耳素阿那立肽 急性肾小管坏死研究组（Auriculin Anaritide Acute Renal Failure Study Group).美 国肾脏病杂志（Am J Kidney Dis) 36 :767-774,2000)在人体试验中都失败了。
[0007] AKI可被临床诊断到并且通过评估某些实验室参数（例如，血清肌酸酐（SCr)、 肾小球滤过率（GFR)、血尿素氮（BUN)、炎症标记物）来评价。起因自AKI的肾损伤可以 进一步经由某些生物标记物评估，这些生物标记物包括肾损伤分子1〇(頂-1)、人嗜中性 粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL)、白细胞介素-18(IL-18)、胱抑素（cystatin) C、丛生蛋白、脂肪酸结合蛋白、以及骨桥蛋白。（克鲁兹（Cruz)DN等人，作为心血管疾 病生物标记物的嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白：一个系统性综述（Neutroph i 1 gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease:a systematic review).临床化学实验室医学（Clin Chem Lab Med.)50:1533_1545,2012·)
[0008] 越来越多的临床文献表明急性肾损伤还可以启动慢性肾脏疾病的发作。（伊 莎尼（Ishani)A等人，在老年人中急性肾损伤增加 ESRD的风险（Acute kidney injury increases risk of ESRD among elderly).美国肾病学杂志（J Am Soc Nephrol)20: 223-228,2009 ;薛（Xue)JL等人，急性肾衰竭在医疗保健受益人中的发病率和死亡率 (Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries)， 1992至2001.美国肾病学杂志（J Am Soc Nephrol)，17 :1135-1142,2006 ;韦卡尔（Waiker) SS等人，患有急性肾衰竭的患者的死亡率下降（Declining mortality in patients with acute renal failure)，1988 至 2002.美国肾病学杂志（J Am Soc Nephrol) 17 :1143_50， 2006 ;利安戈斯（Liang〇s)0等人，在住院患者中急性肾衰竭的流行病学和疗效：国家调查 (Epidemiology and outcomes of acute renal failure in hospitalized patients:a national survey).美国肾病学临床杂志（Clin J Am Soc Nephrol)l:43_51，2006;沃 尔德（Wald)R等人，在需要透析的急性肾损伤的存活者中的慢性透析和死亡（Chronic dialysis and death among survivors of acute kidney injury requiring dialysis). JAMA 302 :1179-85,2009 ;戈尔德贝尔格（Goldberg)A等人，在急性心肌梗死之后瞬时和持 续性急性肾损伤对远期疗效的影响（The impact of transient and persistent acute kidney injury on long-term outcomes after acute myocardial infarction).国际肾 脏病杂志（Kidney Int) 76 :900-910,2009.)例如，一项最近的研究报道了归因于AKI需要 透析的患者对于发展慢性肾脏疾病（CKD)具有约28倍增加的风险。（罗（Lo)LJ等人，需 要透析的急性肾衰竭增加进行性慢性肾脏疾病的风险（Dialysis-requiring acute renal failure increases the risk of progressive chronic kidney disease).国际肾脏病杂 志（Kidney Int.) 76 :893-9, 2009.)然而，尚未确定无疑地鉴别出AKI通过其可能引发CKD 的发作的机制。
[0009] -个突出理论坚持最初缺血损伤可能诱导管周微血管损伤，由此危害肾血流 量。这可能以归因于低氧条件的具有进行中的组织损伤的持续性肾缺血而告终。（巴 西莱（Basile)DP等人，受损的内皮增殖和间充质转型有助于急性肾损伤后的血管稀疏 (Impaired endothelial proliferation and mesenchymal transition contribute to vascular rarefaction following acute kidney injury).美国生理学杂志（Am J Physiol) 300 :F721-733, 2011 ;伦纳德（Leonard)EC 等人，VEGF-121 保留肾微血管结构 并且在急性肾损伤之后改善继发性肾疾病（VEGF-121 preserves renal microvessel structure and ameliorates secondary renal disease following acute kidney injury).美国生理学杂志（Am J Physiol) 295 :F1648-1657, 2008.)当存在不足以提供充 足氧合的血流量时缺血发生，这导致组织低氧（减少的氧）或作为低氧的最严重形式的缺 氧症（不存在氧），并且最终导致组织坏死，并且在较小程度上细胞凋亡。缺血总是导致低 氧；然而，例如如果动脉血液的氧含量降低，例如伴随贫血发生，低氧可以在没有缺血情况 下发生。因此，在缺血诱导的肾损伤的模型中有效的治疗在低氧诱导的肾损伤的模型中也 将是有效的，因为两种模型通过剥夺该组织的必需营养素并且通过引起内皮功能障碍、氧 化应激和炎症而引起组织损伤。
[0010] 已造成在定义起因自缺血的急性肾损害的机制方面的困难的一个因素是以下 事实，即缺血性AKI、双侧肾动脉阻塞（RA0)的最常用模型不是可靠地产生进行性肾损 害。相反，尽管有RA0产生所谓的"治疗缺陷"（例如持续性管/微血管损害；盐敏感性 高血压）的事实，但既不会导致GFR的持续也不导致其进行性损失。（参见，例如，佩奇 曼（Pechman)KR等人，从肾缺血再灌注损伤恢复与改变的肾血流动力学、钝化压力尿钠增 多、以及钠敏感高血压相关耳关（Recovery from renal ischemia-reperfusion injury is associated with altered renal hemodynamics, blunted pressure natriuresis, and sodium-sensitive