一种维格列汀化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种维格列汀化合物及其制备方 法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 维格列汀（Vildagliptin)是诺华公司（Novartis)开发的一个二肽基酶IV型 (DDPIV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨 西哥也已经被批准。糖尿病是一种严重困扰全球的慢性疾病，据不完全统计，全世界已存在 21. 3亿糖尿病患者。预计到2025年，全球将会有31. 5亿糖尿病患者。因此，对糖尿病药物 的相关研究和开发具有重要的理论意义和实用价值。
[0003] 维格列汀（Vildagliptin)，化学名：（s)-l_[[(3-羟基-1-金刚烷基）氨基]乙 酰基]-2-氰基四氢吡咯烷，是一种具有竞争性、可逆性、选择性二肽基肽酶（DPP-IV)抑制 剂，可用来治疗II-型糖尿病，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均可有效控制 血糖。
[0004] 为了提高原料药的质量，研究合成过程中的有关物质具有重大意义。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种维格列汀化合物，对 其进行了结构确证。
[0006] 本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
[0007] -种维格列汀化合物，该维格列汀化合物为维格列汀双烷基化化合物，其具有式III所示的结构，
[0008]
[0009] 上述维格列汀化合物，所述维格列汀化合物X-射线粉末衍射图在反射角2Θ 为 10·2±0·2°、11·8±0·2°、13·3±0·2°、16·4±0·2°、17·1±0·2°、18·2±0·2°、 20·0±0·2 °、21·8±0·2 °、22·2±0·2 °、24·4±0·2 °、25·7±0·2 °、27·2±0·2 °、 28·0±0·2°、31·2±0·2°、36·3±0·2°、36·9±0·2°、38·3±0·2° 位置有特征峰。
[0010] 进一步的，上述维格列汀化合物，其x-射线粉末衍射图在反射角2Θ为 1·8±0·2 °、10·6±0·2 °、14·7±0·2 °、17·6±0·2 °、19·1±0·2 °、19·6±0·2 °、 20·5±0·2 °、21·0±0·2 °、22·7±0·2 °、23·9±0·2 °、24·7±0·2 °、26·2±0·2 °、 26·5±0·2 °、29·2±0·2 °、29·6±0·2 °、30·3±0·2 °、30·8±0·2 °、31·8±0·2 °、 32·9±0·2°、35·2±0·2°、29·6±0·2°、36·1±0·2° 位置有特征峰。
[0011] 一种上述维格列汀化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0013]将化合物I溶于溶剂中，加入催化剂和缚酸剂，再加入化合物II，于-10~80°C保 温搅拌反应1~6小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后过滤除去不溶物，滤液旋转蒸发浓 缩，浓缩物在析晶溶剂中析晶，过滤、干燥得到维格列汀化合物。
[0014]其中，所述化合物I的质量g与溶剂的体积mL比为1:23. 2 ;所述化合物I、化合物 Π、缚酸剂、催化剂的摩尔比为1.0~3. 5 :1. 0 :1. 0~2.0 :0. 1 ;所述溶剂选自甲苯、四氢呋 喃、乙腈、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种；所述催化剂为三叔丁 基膦四氟硼酸盐；所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、氮甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳 酸氢钠中的一种或几种；所述析晶溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙 醇、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
[0015] 优选的，所述化合物I、化合物II、缚酸剂、催化剂的摩尔比为2. 5 :1. 0 :1. 2 :0. 1 ; 所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷；所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠；所 述析晶溶剂为丁酮：乙酸乙酯以体积比为1 :2的混合液。
[0016] 作为本发明的一种最优实施方案，上述维格列汀化合物的制备方法，包括如下步 骤：
[0017] 分别取21. 58g化合物I、8. 36g化合物II、8. 29g碳酸钾、1. 45克三叔丁基膦四氟 硼酸盐，500mL二氯甲烷，置入1000mL三口烧瓶中，搅拌，升温至30 °C，保温30 ± 3 °C反应 3h，TLC监控，反应完毕，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去溶剂，得浅黄色浓缩物，向浓缩 物中滴加80ml丁酮和乙酸乙酯以体积比为1:2的混合液，有固体析出，过滤、干燥得维格列 汀化合物20. 00克，收率91 %。
[0018] 本发明提供的维格列汀化合物的制备方法，工艺条件简单，反应条件缓和，产物分 离精制简单，具有操作简便快捷、成本低、收率高的特点，适于工业化生产，可以更为方便快 捷的得到较大数量的维格列汀化合物，并且制得的维格列汀化合物纯度高，达到99%以上， 能够作为对照品应用于维格列汀生产中的定性和定量分析，有利于加强对其有关物质的控 制，从而提升维格列汀的质量标准和质量水平，更好地为人民群众安全用药提供保证。
【附图说明】
[0019] 图1本发明所述维格列汀化合物核磁共振氢谱1H-NMR(600MHZ，DMS0-d6)。
[0020] 图2本发明所述维格列汀化合物质谱图，分子量为MSm/z:440(M= 440)。
[0021] 图3本发明所述维格列汀化合物X-粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0023] 实施例1本发明所述维格列汀化合物的制备
[0024] 分别取 21.58g化合物 1(0. 125mol)、8.36g化合物II(0.05mol)、8.29g碳酸钾 (0.06mol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐1.45克（0.005mol)，500mL二氯甲烷，置入1000mL三 口烧瓶中，搅拌，升温至30°C，保温30±3°C反应3h，TLC监控，反应完毕，过滤除去不溶物， 滤液减压浓缩除去溶剂，得浅黄色浓缩物，向浓缩物中滴加80ml丁酮和乙酸乙酯的混合液 (丁酮：乙酸乙酯=1 :2)，有固体析出，过滤、干燥得维格列汀化合物20. 00克，收率91%， 纯度 99. 9%，mpl30 ~132Γ。
[0025] 本实施例所制得的维格列汀化合物，其核磁共振氢谱1H-NMR(600MHZ，DMS0-d6) 如图1，质谱图分子量为MSm/z:440(Μ= 440)如图2,X-粉末衍射图如图3。
[0026] 实施例2本发明所述维格列汀化合物的制备
[0027] 分别取 21.58g化合物 1(0. 125mol)、8.36g化合物II(0.05mol)、6.07g三乙胺 (0.06111〇1)、1.45克三叔丁基膦四氟硼酸盐（0.005111〇1)，5001^四氢呋喃，置入10001^三口 烧瓶中，搅拌，升温至〇°C，保温0±3°C反应4h，TLC监控，反应完毕，过滤除去不溶物，滤液 减压浓缩除去溶剂，得浅黄色浓缩物，向浓缩物中滴加80ml丁酮和乙酸乙酯的混合液（丁 酮：乙酸乙酯=1 :2)，有固体析出，过滤、干燥得维格列汀化合物16. 70克，收率76%，纯度 99. 6%，mpl30 ~132°C。
[0028] 本实施例所制得的维格列汀化合物，其核磁共振氢谱1H-NMR(600MHZ，DMS0-d6)、 质谱图、X-粉末衍射图同实施例1。
[0029] 实施例3本发明所述维格列汀化合物的制备
[0030] 分别取 21.58g化合物 1(0. 125mol)、8.36g化合物II(0.