一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明设及一种医药中间体1-氨基环丙基乙烘的工艺合成方法，属于有机合成 领域。
【背景技术】：
[0002] 1-氨基环丙基乙烘是一种有用的小分子化合物，含有两个活性反应位点，可W作 为药物分子重要的小分子堆搁基团。近年来，1-氨基环丙基乙烘越来越受到人们的关注， 在药物活性分子上的应用也逐渐增多。2014年，Merck公司的专利W02014066490公开了一 种新化合物，具有良好的治疗神经性疼痛障碍症活性，结构式如式1 ;2015年，化isho公司 的专利W02015056799公开的一种新化合物，具有良好的抗菌活性，结构式如式2,都引入了 1-氨基环丙基乙烘。因此，1-氨基环丙基乙烘未来应用前景广阔。
[0003]
[0004]目前，关于1-氨基环丙基乙烘合成的报道不多，文献Synthesis 2010, No. 23, 3967 - 3973报道了1-氨基环丙基乙烘的合成方法，如W下流程所示。使用该 方法第二步插幾反应，需要将干冰加入到反应体系中，反应升溫迅速不可控，且有副产物生 成，第Ξ步化dius重排需要用到叠氮钢，易爆且剧毒。因此使用该方法不利于工业放大生 产，无法满足大量的市场需求。而后的专利W02013169401也对1-氨基环丙基乙烘的合成 进行了报道，但未做实质性的改进。 阳0化]
[0006] 专利W02015095227报道了另一种合成方法，该方法通过S巧ferth-GUbed Homologation反应得到1-氨基环丙烘，使用的Bestmann-Ohira试剂（1-重氮基-2-氧代 丙基）麟酸二甲醋价格非常昂贵，成本提高，不利于市场竞争。
[0007]
[0008] 因此，需要开发一种新方法来合成1-氨基环丙基乙烘，该方法安全、成本低、操作 简单、可工业化生产。
【发明内容】
[0009] 本发明要解决的技术问题是设及1-氨基环丙基乙烘的制备方法，该方法安全、成 本低、操作简单、可工业化生产。
[0010] 本发明的制备方法可用W下流程表示：
[0011]
[0012] X为面素，所述的面素为氯，漠，舰。
[0013]R为常用的氨基保护基，所述的氨基保护基为叔下氧幾基度OC)，苄基度η)，节氧 幾基（Cbz)，巧甲氧幾基（Fmoc)，締丙氧幾基（Alloc),对甲苯横酷基（Ts)，乙酷基（Ac)，^ 氣乙酷基灯化)，特戊酷基，Ξ甲基娃乙氧幾基等。
[0014] 下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于W下所给 出的具体反应条件（如溶剂、所用化合物的量、反应溫度、反应所需时间等）。
[0015] 1.步骤a.化合物1经氧化得到化合物2
[0016]
阳017] 其中R的定义如前，优选为Boc。
[0018] 所述的氧化体系为4-径基-2, 2,6,6-四甲基赃晚氧化物（4-0H-TEMP0)，4-氨 基-2, 2,6,6-四甲基赃晚氧化物（4-NH2-TEMP0) ,4-甲基-2, 2,6,6-四甲基赃晚氧化物 (4-Me-TEMPO)和次氯酸钢（化CIO)，次漠酸钢（化OBr)，次氯酸叔下醋（t-BuOCl)的任意组 合等，优选为4-0护了6]\^0和化(：10,4-0护了6]\^0/化(：10与化合物1的摩尔投料比为0.005~ 0. 02:1. 5 ~2. 5:1，优选为 0. 01 ~0. 02:1.8~2:1.
[0019] 所述的碱可W为碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钟、碳酸氨钢等，优选为碳酸氨钢。
[0020] 所述的化合物1可W按W下流程合成得到，或者市售购买得到。
[0021]
[0022] 2.步骤b.化合物2经Corey-Fuchs反应得到化合物3
[0023]
[0024] 其中X，R的定义如前，X优选为氯和漠，R优选为Boc。
[00巧]所述的Corey-Fuchs反应用到的试剂为Ξ苯基憐/四漠化碳、Ξ苯基憐/四氯化 碳、Ξ苯基憐/Ξ氯漠甲烧，Ξ苯基憐/四舰化碳，或者Ξ氯乙酸/氯甲酸甲醋/氯化亚酬 /2,2'-联化晚，Ξ氯乙酸/氯甲酸乙醋/氯化亚酬/2,2'-联化晚，Ξ氯乙酸/乙酸酢/锋 /乙酸，水合阱/Ξ氯漠甲烧/氯化亚酬等，优选为Ξ苯基憐/四漠化碳和Ξ氯乙酸/乙酸 酢/锋/乙酸。
[0026]所述的碱为正下基裡（n-BuLi)，二异丙基裡（LDA)，甲基裡（MeLi)，双（Ξ甲基娃 基）氨基钢（NaHMDS)，双（Ξ甲基娃基）氨基裡化iHMDS)，甲基漠化儀，叔下醇钟等，优选 为正下基裡，所述的碱与化合物2的摩尔投料比为2~5:1，优选为3~4:1。
[0027] 3.步骤C.化合物3脱氨基保护基得到化合物4
[0028]
[0029] 其中R的定义如前。
[0030] 所述的脱氨基保护基的方法和条件可W为本领域此类反应的常规方法和条件。
[0031] 本发明方法的优点主要在于：
[0032] 1)反应操作简单，安全性高，反应干净，后处理简单，收率高，易于工业生产；
[003引。使用的试剂和原料便宜易得，成本低。
[0034] 3)为类似化合物的合成提供了方法学参考。 具体实施例：
[0035] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，运些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件进行。
[0036] 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0037] 实施例中所述的室溫均指20~35°C。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接 使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇（A1化ich)，并且不经处理就可使用。 反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析 用的薄层层析灯LC)是在预涂覆硅胶60F2540. 25毫米板的玻璃板（EMD化学品公司（EMD 化emicals))上进行的，用UV光（254nm)和/或硅胶上的舰显象，和/或与TLC染色物如醇 制憐钢酸、水合巧Ξ酬溶液、高儘酸钟溶液或硫酸高姉溶液一起加热。
[0038] 1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400 (Varian Mercu巧-VX400)仪上，在400MHz 操作下记录的。
[0039] 本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烧，DMS0表示二甲 基亚讽。TMS表示Ξ甲基娃基，TBS表示叔下基二甲基娃基，T抓PS表示叔下基二苯基娃基，TIPS表示^异丙基娃基，0脚表示1，8-二氮杂二环^^一碳-7-締，DMAP表示4-二甲氨基 化晚，DiBALH表示二异下基氨化侣，LDA表示二异丙基胺基裡等。 阳040] 实施例1
[0041 ]
[0042] 500血Ξ口瓶中加入化合物lA(7g，0. 037mol，leq)和二氯甲烧巧0血），加入4-0H -TEMP0(0. 06g, 0. 37mmol，0.Oleq)，加入饱和NaHC〇3水溶液（200血），降溫至 0°C，滴加 10% 化CIO水溶液巧Og，0. 067mol，1. 8eq)，自然升溫至室溫，反应比。加水100血，二氯甲烧萃 取（150mL巧），合并有机相，并用水（200mL)洗涂一次，浓缩有机相，得到化合物2A为淡黄色 固体化.3g，收率：91%，纯度：94. 2% )
[0043]电NMR(400MHz,CDCI3) :δ=9. 181 (S, 1H), 5. 142 (t, 1H), 1.483 (m，2H), 1.413 (S, 9H), 1. 270 (m, 2H)ppm；ESI/MS:m/z= 186(M+H)+.
[0044] 实施例2
[0045]
[0046] 250血；口瓶中加入S苯基麟（45. 4g，0.17mol，4eq)和DCM(255g)，反应液降溫至 0~5°C，加入CBr4(28.6g，0. 086mol，2eq)，溶液颜色由无色变红色，20min后有固体析出。 分4批加入化合物2A(8g，0. 043mol，leq)，放热明显，0°C反应0.化。过滤除去固体，浓缩后， 刷硅胶，淋洗液浓缩得到淡黄色固体13. 7g。
[0047] 咱NMR(400MHz,CDCI3) :δ=6. 687 (S, 1H)，1. 453 (S, 9H)，1. 288 (m, 2H)，1. 253 (m, 2H)卵m;ESI/MS:m/z= 342(M+H)+.
[0048] 将该淡黄色固体加到THF(270血）中，降溫至-78°C，滴加2. 5Mn-BuLi/hexane溶 液巧3血，0. 130mol，3eq)，-78°C反应30min，缓慢升溫至-40°C，反应30min。在-40°C缓慢 滴加水（100血)，缓慢升溫至室溫，用乙酸乙醋萃取（100血巧），浓缩干得到固体。将正庚 烧（20g)加入到固体中，揽拌30min，过滤、烘干，得到化合物3A为白色固体化.6g，收率： 84%，纯度：94. 1% )
[0049]咱NMR(400MHz，CDCI3) :δ=5. 002 (S, 1H)，1. 461 (S, 9H)，1. 199 (m, 2H)，1. 095 (m, 2H)ppm；ESI/MS:m/z= 182(M+H)+.
[0050] 实施例3
[0051]
[0052] 100血Ξ口瓶中加入化合物 3A化 9g, 0. 016mol,leq)和 7.IMHCl/MTBE溶液 (25mL，0. 178mol，lleq)，室溫揽拌过夜。过滤，滤饼用MT邸（lOmL)淋洗，收集固体烘干，得 到化合物4为白色固体（1. 7g，90%，纯度：99% )
[0053] NMR(400MHz,CDCI3) :δ= 9. 082(s,3H),3. 562 (s,IH), 1. 331 (t, 2H), 1. 126 (t, 2H)卵m;ESI/MS:m/z= 82(M+H)+.
[0054] 实施例4 阳化引
[0056] 500血Ξ口瓶中加入化合物lB(10g，0.058mol，leq)和二氯甲烧巧0血)，加入 4-Me-TEMP0(0. 2g, 1. 2mmol，0. 02eq)，加入饱和NaHC〇3水溶液（300血），降溫至 0°C，滴加 10%化CIO水溶液（86g,0. 116mol,2eq)，自然升溫至室溫，反应比。加水100血，二氯甲烧 萃取（150