双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用图

双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用图
【专利说明】双环[3. 2. 1]辛基醜胺衍生物及其用途
[0001] 本申请是申请号为2011800679233,申请日为2011年12月22日，发明名称为"双 环巧.2. 1]辛基酷胺衍生物及其用途"的专利申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明提供双环化2. 1]辛基酷胺衍生物，W及使用其的药物组合物和治疗方 法。
[000引发明背景
[0004] 本发明设及双环巧.2. 1]辛基酷胺衍生物，其用作代谢型谷氨酸受体5 (mGlu5受 体或mGluR5)的别构调节剂，W及利用运些化合物的药物组合物和治疗方法。
[0005] 谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经传递质。一种调节谷氨酸神 经传递的方式为通过代谢型谷氨酸受体（mGluR);另一方式为离子转移受体。目前，已克隆 8种mGluR且基于序列同源性、较佳信号转导路径及药理学分为Ξ组。第I组mGluR包括 mGluRl和mGluR5,而第II组包含mGluR2和mGluR3且第III组包含mGlu4、6、7及8受体。
[0006] mGlu受体在正常脑功能、W及神经、精神和神经肌肉病症中具有重要作用。mGlu5 受体主要位于突触后且在脑边缘区中高度表达。mGlu5受体也表达于丘脑、脊髓和迷走神经 系统，W及在皮肤中周边表达于神经末梢和C纤维上。
[0007]mGlu5受体的配体已显示有希望用于周边和中枢神经系统病症。参见， 例 女曰G.Jaeschke等人，"mGlu5receptorantagonistsandtheirtherapeutic potential, "Expe;rtOpin.Ther.化tents, 2008, 18, 2 :123-142。另外有人提出，勒1 向正构 结合位点的谷氨酸类似物可能会受到关于不同mGluR亚型的脑渗透率低及选择性不足的 限制。合成激动剂因为通常设计成在代谢上稳定而可能导致连续受体刺激。由于可能的受 体去敏问题该连续刺激不一定是合意的。同样，关于受体占用率，合成括抗剂可能导致受体 功能长期阻断，运可能与中枢神经系统病症病理学的动力学不相容。
[0008] 然而，对mGlu5受体的更具选择性地且受控地"微调"作用通过别构调节是可 行的。参见，例如P.Bach等人，"Met油otropicglutamaterec巧torSmodulatorsand theirpotenti曰 1therapeutic曰pplic曰tions,''ExpertOpin.Ther.P曰tents,2007, 17,4 : 371-381。别构调节是指通过调节剂配体结合到受体上的位点，其不同于正构主要底物或配 体结合位点。该配体结合过程导致构象改变，运可能深度影响蛋白功能（例如G蛋白偶联 受体如mGluR，包括mGluR5)。别构调节mGlu5受体的新的mGluR5配体可改良传统中枢神 经系统剂的治疗窗和/或对中枢神经系统病症的治疗。本发明针对运些及其他重要目的。 [000引发明概述
[0010] 本发明提供式（I)化合物或其药学上可接受的盐：
[0011]
[001引其中：
[0013]L是-畑CO-或-C0NH-;且
[0014]Ri和R2各自独立地是烷基、环烷基、酬环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其任选地 用W下基团独立地单-、二-、或Ξ-取代：烷基、烷氧基、面素、氯基、硝基、Ξ氣烷基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、酷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基）r3、-C(0) NHR3、-C做N(烷基）R3、-N肥做R3、-N(烷基）C(0)R3、-OH或-OR3,其中：
[001引 R堪Ci-Ce烷基或Ci-Ce环烷基，其任选地用W下基团取代：面 素、-CN、-畑2、-NH(Ci-C3烷基）、-N(C1-C3烷基）2、C1-C3烷基杂环基、C1-C3烷基氨基 甲酸醋、-C(0)NH(Ci-C3烷基）、-C(0)N(C1-C3烷基）2、-N肥做-C1-C3烷基、-N(C1-C3烧 基）-C(0) -C1-C3烷基、0H、或-0-Ci-Ce烷基。
[0016] 本发明也提供药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的 盐、和至少一种药学上可接受的载体。
[0017] 本发明也提供治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病或病症为中枢神经系 统疾病或病症。在该方法的一些实施方案中，治疗疾病或病症的症状。
[001引发明详述
[0019] 一方面，本发明提供双环化2. 1]辛基酷胺衍生物。本发明包含式（I-A)或（I-B) 的化合物或其药学上可接受的盐：
[0020]
[002。 其中：
[0022] Ri和R2各自独立地是烷基、环烷基、酬环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其任选地 用W下基团独立地单-、二-、或Ξ-取代：烷基、烷氧基、面素、氯基、硝基、Ξ氣烷基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、酷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基）r3、-C(0) NHR3、-C做N(烷基）R3、-N肥做R3、-N(烷基）C(0)R3、-OH或-OR3,其中：
[002引 R3是Ci-Ce烷基或Ci-Ce环烷基，其任选地用W下基团取代：面 素、-CN、-畑2、-NH(Ci-C3烷基）、-N(C1-C3烷基）2、C1-C3烷基杂环基、C1-C3烷基氨基 甲酸醋、-C(0)NH(Ci-C3烷基）、-C(0)N(C1-C3烷基）2、-N肥做-C1-C3烷基、-N(C1-C3烧 基）-C(0) -C1-C3烷基、0H、或-0-Ci-Ce烷基。
[0024] 除非另外说明，否则单独或作为基团的部分使用的术语"烷基"在本文中定义为1 至8个碳原子的直链或支链饱和控。在一些实施方案中，该烷基部分含有8、7、6、5、4、3、2 或1个碳原子。若本文出现的术语"烷基"不具有碳原子范围，则意指Ci-Cs的范围。饱和 控烷基部分的实例包括但不限于化学基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、叔下基、 异下基、仲下基、正戊基、正己基、及其类似基团。
[00巧]除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语"烷氧基"在本文定义 为-0-烷基，其中"烷基"如本文先前所定义。烷氧基部分的实例包括但不限于化学基团 如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲下氧基、叔下氧基、及其同系物、异构体、及类似基团。烧 氧基也指-0-烷基部分，其中烷基通过径基、氯基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基 酷胺、二烷基酷胺及其类似基团取代，烷氧基包括但不限于-OC1-C4烷基-OH、-0C1-C4烧 基-0邸3、-OC1-C4烷基-畑CH3、-OC1-C4烷基-N(CH3)2、-OC1-C4烷基-CON肥Η3、-OC1-C4烧 基-CON (邸3)2、-OC1-C4烷基-畑C0CH3和-0C1-C4烷基-Ν(CH3)COCH3。
[0026]除非另外说明，否则如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语"环烷基"在 本文定义为具有3至8个环碳原子的环状烷基，其中"烷基"如本文所定义。环烷基部分的 实例包括但不限于化学基团如环丙基、环下基、环戊基及环己基。
[0027] 除非另外说明，否则如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语"酬基环烧 基"在本文定义为具有连接到其上的酬基的环烷基，其中"环烷基"如本文所定义。实例包 括环戊酬或环己酬。
[002引除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语"面基"或"面素"在本文 定义为氣、氯、漠或舰。
[0029]除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语"芳基"在本文定义为具有 至多14个碳原子的芳族控，其可为单一环（单环）或稠合在一起或共价连接的多个环（例 如双环、Ξ环、多环）。芳基部分的任何适合环位置可与定义的化学结构共价连接。芳基部 分的实例包括但不限于化学基团如苯基、苄基、1-糞基、2-糞基及其类似基团。芳基可W是 未取代的或如本文所述地取代的。
[0030]除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语"杂芳基"在本文定义为包 含独立地选自氮、氧和硫的一个或更多个杂原子的单环或多环（稠合在一起或共价连接） 芳族控环。杂芳基包含至多14个碳原子和1至6个杂原子。杂芳基的实例包括但不限于 化晚基、化嗦基、Ξ嗦基、化咯基、化挫基、咪挫基、（1，2, 3,）-和（1，2, 4) -Ξ挫基、化嗦基、 喀晚基、四挫基、巧喃基、嚷吩基、异嗯挫基、嚷挫基、嗯挫基、2-哇嘟基、2-哇挫嘟基、3-苯 基-2-哇嘟基及其类似基团。杂芳基可W是未取代的或如本文所述地取代的。
[0031]除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语"杂环基"在本文定义为通 过从杂环的任何环原子移除氨原子而形成的单价基团。
[0032]除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语"酷基"在本文定义为 式-c(o)-烷基的基团，其中烷基在本文先前描述；即烷基幾基，如甲酯基、乙酷基及其类似 基团。
[0033]除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语"氨基烷基"在本文定义 为-烷基-氨基，其中术语"烷基"如本文先前定义且术语"氨基"为-畑2、-NH-或-N<。 非限制性实例包括-CH3NH-和CH3CH2NH-。
[0034]除非另外说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语"烷基氨基"在本文定义 为-氨基-烷基，其中术语"烷基"如本文先前定义且术语"氨基"为-畑2、-NH-或-N<。 非限制性实例包括-NHCH3和-NHCH2CH3。
[0035] 在本发明的一些实施方案中，Ri和R2均为芳基。在一些实施方案中，Ri和R2均为 杂芳基。在一些实施方案中，Ri是芳基且R2是杂芳基。在一些实施方案中，Ri或R2是杂芳 基。在一些实施方案中，Ri或R2是芳基。
[0036] 在本发明的一些实施方案中，至少一个芳基是苯基。在一些实施方案中，至少一 个杂芳基为苯并巧喃基、苯并[C]异嗯挫基、苯并嗯挫基、苯并嚷挫基、二氨嚷吩并巧，4-b] 山"二氧昔基（dioxinyl)、巧喃基、咪挫并[l，2-a]化晚基、吗I挫基、吗I噪嘟基、吗I噪基、 异哇嘟基、异嗯挫基、糞晚基、嗯挫基、化嗦基、化挫基、化嗦基、化晚基、喀晚基、化咯并 [3, 2-C]化晚、哇嘟基、哇喔嘟基、嚷挫基或苯硫基。
[0037] 在一些实施方案中，两个芳基均为苯基。在一些实施方案中，两个杂芳基选自由W 下组成的组：至少一个杂芳基是苯并巧喃基、苯并[C]异嗯挫基、苯并嗯挫基、苯并嚷挫基、 二氨嚷吩并巧，4-b] [1，4]二氧昔基、巧喃基、咪挫并[1，2-a]化晚基、吗I挫基、吗I噪嘟基、吗I 噪基、异哇嘟基、异嗯挫基、糞晚基、嗯挫基、化嗦基、化挫基、化嗦基、化晚基、喀晚基、化咯 并巧，2-C]化晚基、哇嘟基、哇喔嘟基、嚷挫基或苯硫基。
[0038] 在一些实施方案中，该杂芳基为化晚基且该化晚基如先前所定义地单-、二-或 Ξ-取代。在一些此类实施方案中，单-、二-、或Ξ-取代独立地为杂芳基、杂环基、杂环 基-R3、-NHR3、-N(烷基）R3,其中r3如先前所定义。
[0039] 在本发明的一些实施方案中，Ri是芳基或杂芳基且R2是环烷基、酬环烷基或杂环 基。在一些实施方案中，Ri或R2是环烷基。在一些实施方案中，至少一个环烷基为环下基、 环己基、环戊基、或环丙基。在一些实施方案中，除了先前所定义的Ξ取代之外，环烷基被进 一步取代，即环烷基被取代多于先前所述的Ξ次；例如，环烷基被氣四取代。
[0040] 在本发明的一些实施方案中，至少一个环烷基、酬环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基 如W上所述地取代。在一些此类实施方案中，1、2或3个取代基独立地选自由W下组成的 组：甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氯基、氯、氣、巧喃基 和苯硫基。
[0041]在一些实施方案中，单-、二-或Ξ-取代基独立地选自由W下组成的组：氨基、 氯、氯基、二甲基氨基、二甲基氨基-乙氧基、甲基、甲基氨基、甲氧基、氣、-C(0)NHCH3、巧喃 基、化咯烷基、苯硫基和Ξ氣甲基。
[0042] 在一些实施方案中，本发明化合物是在下面实验部分公开的化合物。在一些实施 方案中，该化合物是来自下面表1或表2的化合物。
[0043] 本发明的另一个方面为包含药学有效量的根据本发明的化合物和药学上可接受 的载体或赋形剂的组合物。
[0044] 本发明组合物可适于任何施用模式，如经口（包括舌下）、通过植入物、胃肠外（包 括静脉内、腹膜内、关节内和皮下注射）、经直肠、鼻内、局部、经眼（通过滴眼剂）、经阴道及 经皮。
[0045] 本发明化合物可W游离碱形式使用或W衍生自药学上可接受的酸或碱的盐的形 式使用。该盐包括但不限于W下盐：与无机酸例如盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸W及憐酸的盐 类，和与有机酸例如乙酸、草酸、巧樣酸、酒石酸、班巧酸、顺下締二酸、苯甲酸、苯横酸、反下 締二酸、苹果酸、甲横酸、双径糞酸（pamoicacid)、W及对-甲苯横酸的盐类。其他盐类包 括与碱金属或碱±金属的盐类，例如与钢、钟、巧和儀的盐类，或与有机碱的盐类，包括季锭 盐。药学上可接受的无机和有机酸加成盐的进一步非限制实例包括列于[S.EBerge等人， J.化日?.Sci. 1977, 66, 1 :2,和G.S.Paulek址η等人，J.Med.Chem. 2007, 50, 26 :6665-6672] 的那些。
[0046] 本发明化合物也可W醋形式、氨基甲酸醋及其他常规前药形式使用，其通常将为 容易在体内转化成活性部分的化合物的功能衍生物。也包括定义为在将化合物引入生物体 系后产生活性种类的本发明化合物的代谢物。
[0047] 当本发明化合物如上文所述使用时，其可与一种或更多种药学上可接受的赋形剂 或载体（例如溶剂、稀释剂及其类似物）组合。此类药物制剂可W诸如锭剂、胶囊（包括例 如时间释放和持续释放制剂）、丸剂、锭剂、气溶胶、可分散粉剂、颗粒剂、溶液、悬浮液（含 有例如悬浮剂，例如约0. 05至约5%的悬浮剂）、糖浆（含有例如糖或糖代用品，诸如阿斯 己甜（aspartame)，例如约10至约50 %的糖或糖代用品）、馳剂及其类似物的形式经口施 用，或W含有例如等张介质中约0. 05至约5%悬浮剂的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液形 式胃肠外施用。此类制剂可含有与载体组合的例如约25至约90%的活性成分，更通常约 5wt%和约60wt%。所用活性成分（例如本发明的化合物或盐及其前药或代谢物）的有 效剂量可取决于所用的特定化合物、盐、前药或代谢物，施用模式，患者的年龄、体重、性别 及医学病状，及所治疗疾病、病症、病状和/或系统的严重程度而变化。用于个体哺乳动物 的适当施用和剂型的选择将对本领域技术人员而言是明显的。此类确定对本领域中具有 一般技能的医师、兽医或临床医师而言为常规的（参见例如，Harrison'sPrinciplesof InternalMedicine,AnthonyFauci等人（编辑）第14版化wYork:McGrawHill(1998))。 此外，可调整剂量方案W提供最佳治疗反应。例如，可每日施用若干分份剂量或剂量可根据 治疗情况的需要所指示按比例降低。
[0048] 可根据活性成分的性质及所需特定施用形式适当使用固体载体（例如淀粉、乳 糖、憐酸二巧、微晶纤维素、薦糖和高岭± )、液体载体（例如无菌水、聚乙二醇、甘油、非离 子型表面活性剂和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油）。可有利地包括药物组合物制备中 常用的佐剂。佐剂的非限制性实例包括调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗 坏血酸、BHT和BHA。
[0049] 活性化合物也可胃肠外或腹膜内施用。可与表面活性剂（如径丙基纤维素）适当 混合在水中制备呈游离碱、中性化合物或药理学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或 悬浮液。也可于甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中制备分散液。运些制剂可含有 防腐剂W在一般储存及使用条件下防止微生物生长。
[0050] 适于可注射或输注使用的药物形式包括无菌水性溶液、悬浮液或分散液，及用于 临时制备无菌可注射或输注溶液、悬浮液或分散液的无菌粉末。在所有情形中，该形式必须 是无菌的且流动程度须易于注射和输注存在。其在制造和储存条件下须稳定，且须防止微 生物的污染作用。载体可为溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇和多元醇（例如甘油、丙二 醇和液体聚乙二醇）、其适合混合物、及植物油。
[0051] 此外，本发明的活性化合物可使用适于本领域普通技术人员已知的鼻内或经皮递 送的媒介物鼻内施用或经皮施用。经皮施用包括使用诸如洗剂、霜剂、泡沫、糊剂、贴片、悬 浮液、溶液和栓剂（直肠和阴道）的载体系统经身体表面和身体通道的内衬层（包括上皮 和粘膜组织）的所有施用。霜剂和软膏可为水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳液。 包含吸收性粉末分散于含有活性成分的石油或亲水性石油中的糊剂也可W是适合的。多种 闭塞装置可用于将活性成分释放至血流中，如覆盖含有与或不与载体一起的活性成分的胆 库的半透膜，或含有活性成分的基质。其他闭塞装置也在文献中已知。当使用经皮递送系 统时，剂量施用将为连续的而非单次或分份日剂量。
[0052] 本发明化合物也可W脂质体递送系统形式施用，其中由脂质体脂质双层由多种憐 脂形成。本发明化合物也可通过使用载体递送，该载体如与化合物偶联的单克隆抗体。本 发明化合物也可偶联的其他载体为用于实现活性成分的控制释放的可溶性聚合物或生物 可降解聚合物。
[0053] 实施本技术者应理解，本发明一些化合物可含有一个或更多个不对称中屯、，且因 此可产生对映异构体和非对映异构体。本发明包括所有立体异构体，包括个别非对映异构 体及经拆分的对映异构纯立体异构体，W及外消旋物，及立体异构体的所有其他变型、和其 混合物及药学上可接受的盐，其具有显示的活性。光学异构体可W是通过本领域技术人员 已知的常规程序W纯的形式获得的，且包括但不限于手性色谱分离、非对映异构盐形成、 动力学拆分和不对称合成。也应理解，本发明涵盖具有所示活性的所有可能区位异构体、 内-外异构体、及其混合物。可通过本领域技术人员已知的常规程序获得纯形式的此类异 构体，且该常规程序包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法