阿德福韦酯水杨酸共晶及其制备方法和组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体一种阿德福韦醋新晶型及其制备方法和组合物， 特别设及阿德福韦醋与水杨酸按摩尔比1:1结合形成的阿德福韦醋水杨酸盐及其制备方 法和组合物。
【背景技术】
[0002] 阿德福韦醋（Ade化virDipivoxil)，是阿德福韦的双新戊酷氧基甲醋，其化学名 为即9-巧-[双（新戊酷氧基）甲氧基]憐酷甲氧基]乙基腺嚷岭，分子式为C2化zNsOsP， 化学结构式如下所示：
阿德福韦醋是一种新型口服广谱抗病毒药，在人体通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶 来抑制病毒的转录和复制，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，同时还具有免疫调节作用。阿 德福韦醋对湿热不稳定，易于降解。将阿德福韦醋制成共晶或盐型后，稳定性得到显著提 高。专利W09904774公开了富马酸盐、半硫酸盐、氨漠酸盐、盐酸盐、硝酸盐、甲横酸盐、乙横 酸盐、α-糞横酸盐、β-糞横酸盐、S-精脑横酸盐、班巧酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、盐酸 盐。CN1528766A公开了草酸盐。CN1569861A公开了口冬氨酸盐、牛横酸盐、葡萄糖酸盐、果 糖酸盐。CN101544670A公开了糖精阿德福韦醋共晶。CN102276652A公开了糖精阿德福韦 醋共晶的另一种晶型。CN102964384A公开了没食子酸阿德福韦醋共晶。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供阿德福韦醋水杨酸盐及其制备方法和组合物。
[0004] 本发明所采取的技术方案是： 阿德福韦醋水杨酸盐，由阿德福韦醋与水杨酸按1:1的摩尔比结合而成， 其X射线粉末衍射在衍射角度2Θ为：4. 9 + 0. 2、6. 9 + 0. 2、9. 9 + 0. 2、11. 5 + 0. 2、 12. 6 + 0. 2、13. 8 + 0. 2、15. 2 + 0. 2、15. 8 + 0. 2、17. 8 + 0. 2、20. 5 + 0. 2、20. 9 + 0. 2、 23. 2 + 0. 2、24. 8 + 0. 2、26. 0 + 0. 2、26. 6 + 0. 2 时具有特征峰，其晶胞参数为： "=!2.7〇57(3)Α，/) = 6.8697口）Α，。= 35'巧巧(。）Α,曰=90。，β= 95. 414 (3)。，丫 = 90。，['=3075.49(16)Α';，空间群为P2i/c。 阳0化]一种药用组合物，其活性成份为上述的阿德福韦醋水杨酸盐。
[0006] 上述阿德福韦醋水杨酸盐在制备抗病毒药物中的应用。
[0007] 阿德福韦醋水杨酸盐的制备方法，包括如下步骤： 1) 0~50°C下，将水杨酸与阿德福韦醋加入有机溶剂中；或先将水杨酸溶于有机溶剂 中，之后加入阿德福韦醋； 2) 充分揽拌，结晶，收集所得结晶性粉末，减压干燥即得到阿德福韦醋水杨酸盐。
[000引作为上述制备方法的进一步改进，水杨酸与阿德福韦醋的摩尔比为（0. 5~3) :1。
[0009] 作为上述制备方法的进一步改进，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙醋、丙 酬、乙腊。
[0010] 作为上述制备方法的进一步改进，揽拌的时间不少于lOmin，优选的，揽拌的时间 为30min~地。
[0011] 作为上述制备方法的进一步改进，有机溶剂的使用量为水杨酸与阿德福韦醋总质 量的2~10倍。
[0012] 本发明的有益效果是： 本发明的阿德福韦醋水杨酸盐的晶型稳定，常规条件胆存不易降解，易于制备。
[0013] 本发明方法反应条件溫和，易于控制，DSC和粉末X射线衍射分析结果表明制备的 阿德福韦醋水杨酸盐的纯度高，杂质含量低。
【附图说明】
[0014] 图1是阿德福韦醋水杨酸盐的实测粉末X射线衍射图； 图2是阿德福韦醋水杨酸盐从单晶结构数据模拟的粉末X射线衍射图； 图3是阿德福韦醋水杨酸盐的单晶结构图； 图4是阿德福韦醋水杨酸盐的Ξ维晶胞堆积图； 图5是阿德福韦醋水杨酸盐的热重分析（TG)图； 图6是阿德福韦醋水杨酸盐的差示扫描热分析值SC)图； 图7是阿德福韦醋水杨酸盐的红外光谱图（IR)。
【具体实施方式】
[0015] 阿德福韦醋水杨酸盐，由阿德福韦醋与水杨酸按1:1的摩尔比结合而成， 其X射线粉末衍射在衍射角度2Θ为：4. 9 + 0. 2、6. 9 + 0. 2、9. 9 + 0. 2、11. 5 + 0. 2、 12. 6 + 0. 2、13. 8 + 0. 2、15. 2 + 0. 2、15. 8 + 0. 2、17. 8 + 0. 2、20. 5 + 0. 2、20. 9 + 0. 2、 23. 2 + 0. 2、24. 8 + 0. 2、26. 0 + 0. 2、26. 6 + 0. 2 时具有特征峰，其晶胞参数为： "=12'7057(3) ,4,A= 6.8的7口）A，（' = 35.3932(12)A，口 = 90。，β= 95. 414 (3)。，丫 = 90。，^:=:3075.49(16)Α，'，:刊司群为P2i/c。
[0016] 一种药用组合物，其活性成份为上述的阿德福韦醋水杨酸盐。
[0017] 上述阿德福韦醋水杨酸盐在制备抗病毒药物中的应用。
[001引阿德福韦醋水杨酸盐的制备方法，包括如下步骤： 1) 0~50°C下，将水杨酸与阿德福韦醋加入有机溶剂中；或先将水杨酸溶于有机溶剂 中，之后加入阿德福韦醋； 2) 充分揽拌，结晶，收集所得结晶性粉末，减压干燥即得到阿德福韦醋水杨酸盐。
[0019] 作为上述制备方法的进一步改进，水杨酸与阿德福韦醋的摩尔比为（0. 5~3) :1。
[0020] 作为上述制备方法的进一步改进，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙醋、丙 酬、乙腊。
[0021] 作为上述制备方法的进一步改进，揽拌的时间不少于lOmin，优选的，揽拌的时间 为30min~地。
[0022] 作为上述制备方法的进一步改进，有机溶剂的使用量为水杨酸与阿德福韦醋总质 量的2~10倍。
[0023] 下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。 阳〇24] 实施例1 在25°C下，称取501mg阿德福韦醋与138mg水杨酸，加入2mL无水乙醇，揽拌反应2小 时，有白色沉淀产生，抽滤，室溫挥发干燥后，得481mg白色结晶性粉末，产率75%。 阳〇2引 实施例2 在30°C下，称取276mg水杨酸，加入4血乙醇揽拌后再加入1002mg阿德福韦醋揽拌反 应2小时，有白色沉淀产生，抽滤，固体减压干燥24小时后，得932mg白色结晶性粉末，产率 73%。 阳0%] 实施例3 在40°C下，称取501mg阿德福韦醋与138mg水杨酸，加入2血乙酸乙醋，揽拌反应2小 时，有白色沉淀产生，抽滤，室溫挥发干燥后，得603mg白色结晶性粉末，产率94%。
[0027]实施例4 在50°C下，称取251mg阿德福韦醋与69mg水杨