杂环化合物的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及杂环化合物，特别是由下述式（6)表示的2,2,7,9-四甲基-2!1-吡喃 并[2, 3-g]喹啉的制造方法。
【背景技术】
[0003] 已知-7-羟甲基-2, 2, 9-三甲基-4-(苯乙胺基）-3,4-二氢-2H-吡喃 并[2, 3-g]喹啉-3-醇（化合物（9))显示抗心律失常作用，有作为药品使用的可能性（例 如参照专利文献1)。
[0005] 作为化合物（9)的制造方法，已知例如将下述所示的2, 2-二甲基-2H-苯并吡 喃-6-胺（化合物（5))和2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉（化合物（6))作为 制造中间体的制造方法。
[0006]
[0007] 上述化合物（6)可以通过例如以下的步骤来制造：首先如下所述，使1-氟-4-硝 基苯（化合物（10))与2-甲基-3-丁炔-2-醇（化合物（11))反应来制造1-((2-甲 基-3- 丁炔-2-基）氧基）-4-硝基苯（化合物（12))(例如参照专利文献2)。接着通过加 热该化合物（12)向2, 2-二甲基-6-硝基-2H-苯并吡喃（化合物（13))衍生（例如参照 非专利文献1、非专利文献2)。将得到的化合物（13)的硝基在催化剂存在下还原，从而得 到2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺（化合物（5))(例如参照专利文献3)。进一步使该化 合物（5)与3-戊烯-2-酮（化合物（8))反应（喹啉环化），得到化合物（6)(例如参照专 利文献1、非专利文献3)。
[0009] 现有技术文献
[0010] 专利文献
[0011] 专利文献1 :国际公开第2005/090357号小册子
[0012] 专利文献2 :国际公开第2004/035520号小册子
[0013] 专利文献3 :国际公开第2004/020428号小册子
[0014] 非专利文献
[0015] 非专利文献 I :Journal of Med. chem.，34 (5)，1570, 199L
[0016] 非专利文献 2 :Synthesis, (6)，707, 1995.
[0017] 非专利文献 3 :Tetrahedron, 53(17)，6001，1997.
【发明内容】
[0018] 发明所要解决的课题
[0019] 然而，上述的制造方法在工业化方面存在使化合物（10)与化合物（11)反应直至 得到化合物（13)为止的反应需要长时间、在还原化合物（13)的硝基时使用铂、钯等高价贵 金属催化剂因而在制造成本这点上不利等诸多问题点，要求能够解决这些问题的杂环化合 物的新的制造方法。
[0020] 即本发明的目的是提供作为杂环化合物的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g] 喹啉的制造方法。
[0021] 用于解决课题的手段
[0022] 本发明人等深入研究，首先发现了作为2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹 啉（化合物（6))的制造中间体的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺（化合物（5))的高效 的新合成方法。进一步，本发明人等发现了涉及由化合物（5)得到化合物（6)的工序，能够 以高效率得到高纯度化合物（6)的制造方法，从而完成了本发明。
[0023] BP，本发明以以下的（I)~（VIII)为特征。
[0024] (I)由以下（a)~⑷的工序构成的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的制造方 法，其中，在以下的式（1)~（4)中，R1表示C P6烷基，
[0025] (a)使由式⑴表示的化合物与丙酮反应，得到由式⑵表示的苯并二氢吡 喃-4-酮环衍生物的工序，
[0028] (b)将得到的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物还原，得到由式⑶表示的醇衍生物的 工序，
[0030] (c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式⑷表示的苯并吡喃环衍生物的工序，
[0032] (d)将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并 吡喃-6-胺的工序，
[0034] (II)根据⑴所述的制造方法，R1是正丙基。
[0035] (III)由以下（e)~（f)的工序构成的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹 啉的制造方法，
[0036] (e)使由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通过与3-戊烯-2-酮的 反应而环化，得到由式（6)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉的工序，
[0038] (f)将得到的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉盐化，形成2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉盐的结晶，将该盐的结晶中和，得到更高纯度的2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉的工序。
[0039] (IV)根据（III)所述的制造方法，其特征在于，在工序（f)中，通过使用了马来酸 的盐化，生成由下述式（7)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉马来酸盐，
[0041] (V)由以下的（a)~（f)的工序构成的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹 啉的制造方法，其中，在以下的式（1)~（4)中，R1表示C 烷基，
[0042] (a)使由式⑴表示的化合物与丙酮反应，得到由式⑵表示的苯并二氢吡 喃-4-酮环衍生物的工序，
[0043]
[0044] (b)将得到的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物还原，得到由式⑶表示的醇衍生物的 工序，
[0046] (c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式（4)表示的苯并吡喃环衍生物的工序，
[0048] ⑷将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并 吡喃-6-胺的工序，
[0050] (e)使得到的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通过与3-戊烯-2-酮的反应而环 化，得到由式（6)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉的工序，
[0052] (f)将得到的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉盐化，形成2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉盐的结晶，将该盐的结晶中和，得到更高纯度的2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉的工序。
[0053] (VI)由式（2'）表示的化合物，
[0055] (VII)由式（3'）表示的化合物，
[0057] (VIII)由式（4'）表示的化合物，
[0059] 发明的效果
[0060] 根据本发明，能够提供时间比现有的制造方法短且变为低成本、适合工业规模上 的制造的杂环化合物的制造方法。
【具体实施方式】
[0061] 以下进一步对本发明进行说明。此外，本发明不受以下的实施方式限定，可以在本 申请权利要求书所记载的发明的范围内进行各种变形而实施。
[0062] 本说明书中"η-"表示正，" i-"表示异，" S-"表示仲，" t-"表示叔。
[0063] 在本说明书中，所谓C1 6烷基，是指碳原子数1~6的烷基。前述烷基可以是直链 状的，也可以是分支状的。作为它的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
[0064] R1中的C i 6烷基优选为C 2 4烷基（碳原子数2~4的烷基），更优选为乙基、正丙 基、正丁基或异丙基，进一步优选为正丙基。
[0065] 本发明的制造方法所包含的各制造工序的概要示于以下的流程。其中，在下述流 程中，作为化合物（1)~化合物（4)的具体例子，记载了式（1)~（4)中的R 1为正丙基的 化合物（Γ )~化合物（4'），且记载了使用马来酸形成化合物（6)的盐的例子。
[0066]
[0067] 以下，在本说明书中，根据需要将工序（i)称为"苯并二氢吡喃-4-酮环化工序"、 工序（ii)称为"还原工序"、工序（iii)称为"脱水工序"、工序（iv)称为"水解工序"、工序 (V)称为"喹啉环化工序"、工序（vi)称为"盐化工序"、工序（vii)称为"中和工序"。另外， 工序⑴的反应称为"苯并二氢吡喃-4-酮环化反应"、工序（ii)的反应称为"还原反应"、 工序（iii)的反应称为"脱水反应"、工序（iv)的反应称为"水解反应"、工序（V)的反应称 为"喹啉环化反应"、工序（vi)的反应称为"盐化反应"、工序（vii)的反应称为"中和反应"。
[0068] 以下对各工序依序进行说明。此外，对于以下所示的溶剂、反应试剂的添加顺序和 操作顺序，不限定而可以变更顺序来进行。
[0069] ⑴苯并二氢吡喃-4-酮环化工序
[0070] 首先，对使化合物（1)与丙酮反应而得到苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物（化合物 (2))的苯并二氢吡喃-4-酮环化工序进行说明。优选首先将化合物⑴溶解于溶剂，然后 使其与丙酮反应。
[0071] 至于在苯并二氢吡喃-4-酮环化工序中可以使用的溶剂，只要能实现本发明的目 标效果就不限定，但在使反应有效地进行这方面，优选使用醇溶剂（例如，甲醇、乙醇、正丙 醇、异丙醇）。其中，更优选使用甲醇、乙醇、正丙醇。
[0072] 溶剂的使用量无特别限制，相对于化合物（1)为0. 1质量倍~100质量倍的量，更 优选为〇. 5质量倍~50质量倍的量，进一步优选为1质量倍~20质量倍的量。
[0073] 与化合物⑴反应的丙酮的使用量无特别限制，相对于化合物⑴为0. 1摩尔当 量~20摩尔当量，更优选为0. 5摩尔当量~10摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量~5摩 尔当量。
[0074] 在提高反应性这方面，本工序优选在碱的存在下反应。作为碱优选有机碱，更优选 5元环或6元环的含氮环状有机碱，进一步优选吡咯烷。
[0075] 碱的使用量无特别限制，相对于化合物（1)为0.1摩尔当量~10摩尔当量，更优 选为〇. 5摩尔当量~5摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量~3摩尔当量。
[0076] 苯并二氢吡喃-4-酮环化工序中的反应温度无特别限制，优选为0°C~使用的溶 剂的沸点的范围的任意温度。在使反应有效率地进行这方面，优选以50°C~溶剂的沸点的 范围的任意温度进行。
[0077] 另外，苯并二氢吡喃-4-酮环化工序的反应时间只要是对消耗反应基质充分的时 间就无特别限制，优选为10分钟~24小时，进一步优选为30分钟~6小时。
[0078] 反应后，得到的化合物（2)的分离、精制可以通过常法进行。例如，可以通过溶剂 萃取、硅胶柱色谱法、高效液相色谱法、结晶化等公知的方法进行。另外，反应后，也可以将 得到的化合物（2)的溶液直接用于接下来的工序。
[0079] (ii)还原工序
[0080] 接着，对将由前工序得到的苯并二氢吡喃-4-酮衍生物（化合物⑵）的羰基还原 而得到醇衍生物（化合物（3))的还原工序进行说明。优选首先将化合物（2)溶解于溶剂， 然后实施还原反应。
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