三重再摄取抑制剂及其应用方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年12月15日，申请号为200980156733. 1，发明名称为"三 重再摄取抑制剂及其应用方法"的申请的分案申请。
[0002] 本申请要求享有2008年12月16日提出的美国临时申请号61/138, 062的优先权， 其全部内容并入本发明作为参考。 1、
技术领域
[0003] 本发明提供用作三重再摄取抑制剂的化合物，包含所述化合物的组合物，和应用 它们的方法。 2、
【背景技术】
[0004] 已经发现机体对神经系统障碍例如疼痛和抑郁的反应中涉及单胺神经递质。去甲 肾上腺素（NE)和5-羟色胺（5-HT)是产生于大脑并扩散到整个中枢神经系统的单胺神经 递质。据报道5-HT和NE涉及调节疼痛从脊髓到大脑的传输，并且控制机体的情绪和对应 激的反应。
[0005] 抑郁是指一种异常情绪或者构成精神障碍的症状集合。抑郁的症状包括情绪和感 情异常（抑郁情绪，对活动的兴趣和愉快感减少）、身体功能异常（体重和胃口变化，精神运 动性紊乱，睡眠障碍，疲劳和精力丧失）、以及认知过程异常（无价值感和罪恶感，精力集中 困难，优柔寡断，有死或者自杀倾向，和可能产生妄想/幻觉）。这些症状在强度、时间长短 和频率方面各不相同，并且允许将抑郁归为不同的类别。重度抑郁发作的其他症状包括哭 诉、自卑、绝望、易怒、沉思、自尊减弱、性欲减退、虚无主义、脱离社会、记忆障碍、感情淡漠、 和悲观。
[0006] 据报道电刺激某些大脑区域释放5-HT和NE，5-HT和NE被认为在动物和人中产生 镇痛作用。相反，据报道在大鼠中5-羟色胺耗尽导致对疼痛的增强反应。在调节痛觉方面 似乎在NE和5-HT之间存在协同作用。大鼠研究表明，给予外源性5-HT产生的镇痛作用可 以被脊髓中NE的耗尽所阻断。
[0007] 普通抗抑郁药通过阻断生物胺的主要生理失活方式来增加其突触利用度，包括生 物胺的运输或者再摄取进入神经末梢。实例包括抑制NE和5-HT再摄取的双重作用剂（例 如文拉法辛和米那普仑（milnacipram))、选择性5-轻色胺再摄取抑制剂（SSRI)(例如氟西 汀和舍曲林）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（例如瑞波西汀）。所有这些药剂的主要缺点 是治疗作用滞后于它们的施用一一患者必须服药达3周以上才能获得具有临床意义的症状 减轻。而且，非常多的患者对现有的治疗根本没有反应。例如，目前据估计多达百分之三十 (30%)的抑郁症临床诊断病例耐受目前所有形式的药物治疗。因此，迫切需要对各种神经 系统障碍的有效治疗方法。 3、
【发明内容】
[0008] 本发明提供式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0010] 其中X，Y，Z，m和η在本发明其它地方进行定义。该化合物用作"三重再摄取抑制 剂"。
[0011] 本发明还提供包含本发明提供的化合物的组合物和剂型。本发明提供的组合物和 剂型可以包含一种或多种其他活性成分。
[0012] 本发明还提供使用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防和/或控制各种神经 系统障碍的方法。可被治疗、预防和/或控制的神经系统障碍包括但不限于抑郁症（例如 重度抑郁症，双相障碍），纤维肌痛，疼痛（例如神经痛），睡眠呼吸暂停，注意力缺陷障碍 (ADD)，注意缺陷多动症（ADHD)，不宁腿综合症，精神分裂症，焦虑，强迫症，创伤后应激障 碍，季节性情感障碍（SAD)，月经前烦躁不安，神经退行性疾病（例如帕金森氏病，阿尔茨海 默氏病）以及在本发明其它地方所述任何其他神经系统障碍。另外，本发明也提供治疗、预 防和/或控制肥胖症或者治疗药物滥用、依赖性或成瘾的方法，包括但不限于尼古丁和可 卡因滥用、依赖性或者成瘾。
[0013] 在另一个实施方式中，本发明提供抑制单胺转运蛋白配体与单胺转运蛋白结合的 方法，所述单胺转运蛋白为例如5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运 蛋白。该方法包括使单胺转运蛋白与本发明的一种化合物接触。在一个示例性实施方式中， 单胺转运蛋白配体是单胺，例如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。
[0014] 本发明还提供一种抑制至少一种单胺转运蛋白的活性的方法，所述单胺转运蛋白 为例如5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白。该方法包括使单胺 转运蛋白与本发明提供的一种化合物接触。
[0015] 本发明还提供一种抑制细胞再摄取至少一种单胺的方法，所述单胺为例如5-羟 色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。该方法包括使所述细胞与一种本发明的化合物接触。在一 个示例性实施方式中，所述细胞是脑细胞，例如神经细胞或者胶质细胞。 4、
【附图说明】
[0016] 图1表示以10mg/kg剂量口服给药后测试化合物在大脑中的水平。
[0017] 图2表示以10mg/kg剂量口服给药后测试化合物的大脑和血清中水平的比率。
[0018] 图3表示（3aR，6aS)-3a_(3, 4-二氯苯基）八氢环戊烷并[c]吡咯（"测试化合物"） 对退缩反射的作用（V :载体；3 :3mg/kg测试化合物；10 :10mg/kg测试化合物；30 :30mg/kg 测试化合物；和G :加巴喷丁（100mg/kg))。 5、
【具体实施方式】
[0019] 5. 1 宙义
[0020] 除非另有说明，本发明使用的术语"烷基"是指直链或者支链的饱和一价烃基，其 中烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。术语"烷基"也包括直链和支链烷基，除非另 作说明。在某些实施方式中，烷基是具有1到20(C 12Q)、1到15沁15)、1到12沁12)、1到 10 (C1 1(：)、或者1到6 (C1 6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或者具有3到20 (C3 2。)、3到 15 (C3 15)、3到12 (C3 12)、3到10 (C3 1Q)、或者3到6 (C3 6)个碳原子的支链的饱和一价烃基。 本发明使用的直链C1 6和支链C 3 6烷基也被称为"低级烷基"。烷基的实施方式包括但不限 于甲基、乙基、丙基（包括所有同分异构形式）、正丙基、异丙基、丁基（包括所有同分异构形 式）、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基（包括所有同分异构形式）、和己基（包括所有同分异构 形式）。例如，C 1 6烷基指具有1到6个碳原子的直链饱和一价烃基或者具有3到6个碳原 子的支链饱和一价烃基。
[0021] 除非另作说明，本发明使用的术语"烯基"是指包含一个或多个碳碳双键（在一个 实施方式中1至5个）的直链或者支链一价烃基。烯基可以任选地被一个或多个取代基 取代。术语"烯基"也包括"顺式（cis) "和"反式（trans)"结构的基团，或者本领域普通 技术人员所理解的"E"和"Z"式结构。除非另作说明，本发明使用的术语"烯基"包括直链 和支链烯基。例如，C 2 6烯基是指2到6个碳原子的直链不饱和一价烃基或者3到6个碳 原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方式中，烯基是2到20 (C2 2。)、2到15 (C2 15)、2到 12 (C2 12)、2到10 (C2 1(])、或者2到6 (C2 6)个碳原子的直链一价烃基，或者3到20 (C3 2。)、3到 15 (C3 15)、3到12 (C3 12)、3到10 (C3 1(])、或者3到6 (C3 6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的 实施方式包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、以及4-甲基丁烯 基。
[0022] 除非另作说明，本发明使用的术语"炔基"是指包含一个或多个碳碳三键（在一个 实施方式中1到5个）的直链或者支链一价烃基。炔基可以任选地被一个或多个取代基 取代。除非另作说明，术语"炔基"也包括直链和支链炔基。在某些实施方式中，炔基是2 到 20 (C2 2。)、2 到 15 (C2 15)、2 到 12 (C2 12)、2 到 10 (C2 1(])、或者 2 到 6 (C2 6)个碳原子的直链 一价烃基，或者 3 到 20 (C3 2。)、3 到 15 (C3 15)、3 到 12 (C3 12)、3 到 10 (C3 10)、或者 3 到 6 (C3 6) 个碳原子的支链的一价烃基。炔基的实施方式包括但不限于乙炔基（-C = CH)和炔丙基 (-CH2C = CH)。例如，C2 6炔基指2到6个碳原子的直链不饱和一价烃基或者3到6个碳原 子的支链不饱和一价烃基。
[0023] 除非另作说明，本发明使用的术语"环烷基"是指环状饱和桥和/或非桥的一价烃 基，其可以任选地被一个或多个本发明所述取代基取代。在某些实施方式中，环烷基具有从 3 到 20 (C3 2。）、从 3 到 15 (C3 15)、从 3 到 12 (C3 12)、从 3 到 10 (C3 1Q)、或者从 3 到 7 (C3 7)个碳 原子。环烷烃基的实施方式包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘 基和金刚烷基。
[0024] 除非另作说明，本发明使用的术语"杂烷基"、"杂烯基"和"杂炔基"分别是指一个 或多个碳原子被杂原子替换的烷基、链烯基和炔基。
[0025] 除非另作说明，本发明使用的术语"杂原子"是指除了碳或者氢以外的其他任何原 子。在某些实施方式中，术语"杂原子"是指N、0、S、Si或P。在其他实施方式中，术语"杂 原子"是指N、0或者S。
[0026] 除非另作说明，本发明使用的术语"芳基"是指单环芳基和/或包含至少一个芳 香烃环的多环单价芳基。在某些实施方式中，芳基具有从6到20 (C6 2。)、从6到15 (C6 15)、 或者从6到10(C61。）个环原子。芳基的实施方式包括但不限于苯基、萘基、芴基、奧基 (azulenyl)、蒽基、菲基、花基、联苯基和三联苯基。芳基也指其中一个环是芳香族的和其他 环可以是饱和的，部分不饱和的或者芳香族的二环或者三环的碳环，例如二氢萘基、茚基、 二氢茚基或者四氢萘基（萘满基（tetralinyl))。在某些实施方式中，芳基也可以任选地被 一个或多个取代基取代。
[0027] 除非另作说明，本发明使用的术语"芳基烷基"或者"芳烷基"是指用芳基取代的 单价烷基。在某些实施方式中，烷基和芳基可任选地被一个或多个取代基取代。
[0028] 除非另作说明，本发明使用的术语"药学上可接受的盐"是指由药学上可接受的无 毒的酸制备而成的盐，包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸包括无机和有机酸，但不限于， 例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙烯基磺酸、甲酸、延 胡索酸、呋喃甲酸、葡糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸（glucorenic)、半乳糖醛酸、环氧丙酸、氢溴 酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、帕莫酸 (pamoic)、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥?自酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、p-甲基 苯磺酸等。在某些实施方式中，该盐由盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成。在一个实施方式中， 该盐由盐酸盐形成。
[0029] 除非另作说明，本发明使用的术语"溶剂化物"是指本发明提供的化合物或其盐还 包括与化学计量或者非化学计量量的溶剂以非共价的分子间力结合。当该溶剂是水时该溶 剂化物是水合物。
[0030] 除非另作说明，本发明使用的术语"立体异构体"包括所有对映异构/立体异构纯 的和对映异构/立体异构富集的本发明化合物。
[0031] 除非另作说明，本发明使用的术语"立体异构纯"表示包含一种化合物的一个立体 异构体并且基本上不含该化合物的其他立体异构体的成分。例如，一种具有一个手性中心 的化合物的立体异构纯的成分将基本上不含该化合物相反的对映体。一种具有两个手性中 心的化合物的立体异构纯的成分将基本上不含该化合物的其他非对映体。一种典型的立 体异构纯化合物包含超过大约80%重量百分比的该化合物的一个立体异构体和少于大约 20 %重量百分比的该化合物的其他立体异构体，超过大约90 %重量百分比的该化合物的一 个立体异构体和少于大约10%重量百分比的该化合物的其他立体异构体，超过大约95% 重量百分比的该化合物的一个立体异构体和少于大约5%重量百分比的该化合物的其他立 体异构体，或者超过大约97%重量百分比的该化合物的一个立体异构体和少于大约3%重 量百分比的该化合物的其他立体异构体。
[0032] 除非另有说明，本发明使用的术语"立体异构富集"表示包含超过大约55%重量百 分比一种化合物的一个立体异构体的成分，超过大约60 %重量百分比的一种化合物的一个 立体异构体，超过大约70%重量百分比，或者超过大约80%重量百分比的一种化合物的一 个立体异构体。
[0033] 除非另有说明，本发明使用的术语"对映体纯"表示具有一个手性中心的化合物的 立体异构纯的成分。与此类似，术语"对映体富集"表示具有一个手性中心的化合物的立体 异构富集的成分。
[0034] 除非另有说明，本发明使用的术语"治疗"（"treat"、"treating"和"treatment"） 是指根除或者改善疾病或者障碍，或者与疾病或障碍相关的一种或多种症状。在某些实施 方式中，该术语是指由于向患有该疾病或者障碍的个体施用一种或多种预防或者治疗药 剂，将该疾病或者障碍的扩散和恶化减到最小。在某些实施方式中，该术语是指在特定疾病 的症状出现之后施用本发明提供的化合物，有或没有其他附加的活性剂。
[0035] 除非另有说明，本发明使用的术语"预防"（"preVent"、"preventing"和 "prevention"）是指防止疾病或者障碍，或者与疾病或障碍相关的一种或多种症状的出现、 复发或者扩散。在某些实施方式中，该术语是指在症状出现之前，尤其是对本发明所述疾病 或者障碍具有患病风险的患者用本发明提供的化合物治疗或者给药，有或没有其他附加的 活性化合物。该术语包括抑制或者减少特定疾病的症状。在某些实施方式中具有疾病家族 史的患者特别作为预防治疗方案的候选人。另外，有复发症状史的患者也是预防的潜在候 选人。在这一点上，术语"预防"可以与术语"预防性治疗"互换使用。
[0036] 除非另作说明，本发明使用的术语"控制"（"manage"、"managing"和 "management"）是指预防或者减缓疾病或者障碍，或者其一种或多种症状的进展，扩散或者 恶化。通常，个体从预防和/或治疗剂获得的有益效果不会导致治愈该疾病或者障碍。在 这点上，术语"控制"包括治疗已经患有特定疾病的患者，目的是预防疾病的复发或者将疾 病的复发减到最小。
[0037] 除非另作说明，本发明使用的化合物的"治疗有效量"是指在治疗或控制疾病或者 障碍过程中足以提供治疗益处，或者延迟或使与疾病或者障碍相关的一种或多种症状减到 最小的量。治疗有效量的化合物表示单独或者与其他治疗相结合，在治疗或者控制疾病或 障碍的过程中提供治疗益处的治疗剂的数量。术语"治疗有效量"可包括提高总的治疗、降 低或者避免疾病或者障碍的症状或者病因的效果，或者提高另一种治疗剂的疗效的数量。
[0038] 除非另作说明，本发明使用的化合物的"预防有效量"是足以预防疾病或者障碍， 或者防止它复发的数量。预防有效量的化合物表示在预防疾病过程中提供预防益处的治疗 剂的数量，单独或者与其他药剂相结合。术语"预防有效量"可包括提高总的预防效果或者 增强另一种预防剂的预防效力的量。
[0039] 除非另作说明，本发明使用的术语"个体"在此定义为包括动物例如哺乳动物，包 括但不限于灵长类（例如人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在具体的实施方 式中，个体是人。
[0040] 除非另作说明，本发明使用的术语"单胺转运蛋白配体"是指任何结合单胺转运蛋 白的化合物。配体包括内源性单胺（其是给定单胺转运蛋白的天然配体）以及药物分子和 其他化合物，例如已知结合特定单胺转运蛋白的合成分子。在一个实施方式中，该配体包括 放射性同位素例如氚或者其他标记（例如荧光）。为给定的单胺转运蛋白选择一个合适的 配体在所属领域熟练技术人员的能力范围内。例如，多巴胺转运蛋白的已知配体包括多巴 胺和WIN35428, 5-羟色胺转运蛋白的已知配体包括5-羟色胺和西酞普兰，以及去甲肾上腺 素转运蛋白的配体包括去甲肾上腺素和尼索西汀。
[0041] 除非另作说明，本发明使用的术语"神经系统障碍"是指哺乳动物的中枢或外周神 经系统的任何状况。术语"神经系统障碍"包括但不限于神经退行性疾病（例如，阿尔茨海 默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化），神经精神疾病（例如精神分裂症和焦虑，例如 普通的焦虑症），以及情感障碍（例如抑郁症和注意力缺陷障碍）。神经系统障碍的实例包 括但不限于MLS (小脑共济失调），亨廷顿氏病、唐氏综合症、血管性痴呆、癫痫持续状态、外 伤（例如脊髓损伤和头部创伤）、病毒感染引起的退行性神经（例如AIDS、脑病）、癫痫、良 性健忘、封闭式头部创伤、睡眠障碍、抑郁症（例如双相障碍）、痴呆、运动障碍、精神病、酒 精中毒、创伤后应激障碍等等。"神经系统障碍"还包括与该障碍相关的任何状况。例如，一 种治疗神经退行性障碍的方法包括治疗与神经退行性障碍相关的记忆丧失和/或认知丧 失的方法。一种示例性的方法也包括治疗或者预防神经退行性障碍的神经元功能特性的丧 失。"神经系统障碍"还包括至少部分涉及单胺（例如去甲肾上腺素）信号途径（例如心血 管病）的任何疾病或者状况。
[0042] 除非另作说明，本发明使用的术语"情感障碍"包括抑郁症，注意力缺陷障碍，高反 应性注意力缺陷障碍，双极