替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学技术领域，涉及替米沙坦酯类衍生物及其制备方法，还涉及该 类衍生物在制备心血管系统药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 血管紧张素 II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)的主要血管收缩激素， 它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。它存在于多种组织中，由血管扩张素 转换酶（ACE)催化血管紧张素 I形成。但血管扩张素转换酶（ACE)并非生成血管紧张素 II 的唯一酶，血管紧张素 II也可以通过其他的酶，如糜蛋白酶、弹性蛋白酶等催化生成。血 管扩张素转换酶抑制剂（ACEI)不能阻断由非ACE途径生成的血管紧张素 II，其对肾素-血 管紧张素-醛固酮系统（RAAS)的抑制作用是不完全的，长期应用血管扩张素转换酶抑制剂 (ACEI)的患者其血管紧张素 II水平会间歇性恢复或接近正常水平。血管紧张素 II通过 与血管紧张素 II的受体亚型AIVSATgg合产生其生化作用。AT1受体存在于脑、肾、心肌、 血管及肾上腺组织，调节由心血管及肾功能产生的大多数应答；六^受体存在于肾上腺髓组 织、子宫及脑，当这些受体受到刺激时，它们可扩张血管而且能降低内皮增殖。替米沙坦通 过选择性地阻断血管平滑肌的血管紧张素 II-AT1受体，抑制血管紧张素 II的缩血管作用。 研究表明：替米沙坦是非竞争性的受体拮抗剂，升高血管紧张素 II的水平对其治疗作用没 有影响。如果延长替米沙坦在患者体内的作用时间对治疗作用不仅没有影响，还会给患者 用药带来方便。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供取代的替米沙坦酯类衍生物，其制备方法和治疗心血管系 统疾病医药用途。
[0004] 具有通式（I)所示的替米沙坦酯类衍生物：
[0006] 通式 I
[0007] 其中：
[0008] R为
结构的杂环内酯或内酰胺基团，其中XjPX2S C、N或0, R1为氢、 甲基、乙基或丙基；
[0009] 或者为
双酯结构的基团，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基等，R 3为甲 基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基等；
[0010] 或者为苯并二噁烷、1，3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚满环、己内酯环 等。
[0011] 本发明所述的替米沙坦酯类衍生物，其典型的化合物为：
[0012] I-Ol :4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸（5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基）甲酯；
[0013] 1-02 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸（4-甲基噁唑-2 (3H)-酮-5-基）甲酯；
[0014] 1-03 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸（4-甲基异噁唑-5 (2H)-酮-3-基）甲酯；
[0015] 1-04 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸（1-(乙氧羰基氧基））乙酯；
[0016] 1-05 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸（1_(甲氧羰基氧基））丙酯；
[0017] 1-06 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）_苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸-4-羟甲基哌啶酯；
[0018] 1-07 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸（（苯并噁唑_2 (3H)-酮）-6-基）甲酯；
[0019] 1-08 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸5-苯并-1，3-二噁戊烷酯；
[0020] 1-09 :4'_[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2_联苯駿酸_5_讳满酯。
[0021] 本发明进一步公开了替米沙坦酯类衍生物的制备方法，其特征在于按如下的步骤 进行：
[0022] (1)化合物II与三乙胺反应生成化合物III ;
[0023] (2)化合物III与化合物IV反应得到目标产物通式I ;
[0024] 或
[0025] (3)化合物IV与氯化亚砜反应生成化合物V ;
[0026] (4)化合物V与化合物VI经过酯化反应得到目标产物通式I
[0027] 其中化合物II和化合物VI均为市售化合物，化合物IV为市售替米沙坦原料药
[0028] 其中R为
结构的杂环内酯或内酰胺基团，其中XdPX2S C、N或0, R ^ 氢、甲基、乙基或丙基；
[0029] 或者为
双脂结构的基团，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基等，R 3为甲 基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基；
[0030] 或者为苯并二噁烷、1，3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚满环、己内酯环。
[0031] 其中步骤
[0032] (1)是在有机溶剂中将化合物II和三乙胺以摩尔比为1:1. 3混合，加入0. 05倍量 KI，室温下搅拌30分钟；
[0033] (2)在有机溶剂的碱性条件下，在室温条件下，将步骤（1)的化合物III与化合物 VI以摩尔比为1:1. 3混合，60°C反应5小时；
[0034] (3)将化合物IV与氯化亚砜的摩尔比为1:1. 3混合，加热回流3小时；
[0035] (4)在有机溶剂的碱性条件下，在冰盐浴下，将步骤（3)的化合物V与化合物VI以 摩尔比为1:1. 3混合，冰盐浴下反应2小时，然后室温下反应两小时。
[0036] 本发明典型的通式I化合物合成路线及制备方法如下：
[0038] (l)DMF，室温
[0039] (2)Et3N, DMF, 60°C ；
[0041] ⑶吡啶，回流
[0042] (4) Et3N, CH2Cl2,冰盐浴；
[0043] R为
结构的杂环内酯或内酰胺基团，其中XjP X 2为C、N或0, R i为氢、 甲基、乙基或丙基；
[0044] 或者为
双酯结构的基团，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基等，R 3为甲 基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基等；
[0045] 或者为苯并二噁烷、1，3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并恶噁酮、茚满环、己内酯环 等。
[0046] 典型的制备方法如下：
[0047] (1)将1.3倍量的三乙加入单口瓶中，加入0.05倍量KI，将化合物II的DMF溶液 滴入其中，室温下搅拌30分钟，得到化合物III的DMF溶液。
[0048] (2)将化合物VI加入单口瓶中，DMF溶解，三乙胺提供碱性环境，在室温条件下，加 入化合物III (1. 3倍量）的DMF溶液，60°C反应5小时，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相， 无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得目标化合物I。
[0049] (3)将化合物VI和氯化亚砜（摩尔比=1:1. 3)加入到单口瓶中，加入一滴吡啶， 加热回流3小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得化合物V
[0050] (4)将1. 3倍量的化合物VI加入双瓶中，二氯甲烷溶解，三乙胺提供碱性环境，冰 盐浴下滴加化合物V的二氯甲烷溶液，滴完后，冰盐浴下反应2小时，室温下反应2小时，用 二氯甲烷和水萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化， 得目标化合物I。
[0051] 根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗心血管系统疾病的药物，本发 明包括药物组合物，该组合物含有通式I所示的替米沙坦酯类衍生物，或其药学上可接受 形式或水合物作为活性成分。
[0052] 本发明更进一步公开了具有平稳的释放曲线的替米沙坦酯类衍生物在制备治疗 心血管系统疾病药物中的应用。其中所述的心血管疾病指的是高血压、左心室肥大和血栓 栓塞，特别是高血压。 实施例
[0053] 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法 仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方 法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料（如化合物VI、II、 VI)和溶剂均购自市售分析纯。
[0054] (一）中间体的制备实施例1 :
[0055] 1-(4-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基）（苯基）甲胺基）苯乙酮（M-02)
[0056]
[0057] 试剂及反应条件：二氯甲烷，吡啶，回流
[0058] 实验操作：在IOOmL的单口瓶中依次加入8g(0. 016mol)替米沙坦（编号：M-01)、 50mL二氯甲烧、两滴吡啶和2. 48g(0. 021mol)氯化亚砜，加热回流反应4小时。蒸干溶剂， 得8. 3g油状物。4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基] 甲基}联苯基-2-酰氯（M-02) 4. 70克，收率90. 1 %。
[0059] (二）部分目标产物的制备
[0060] 实施例 I-Ol :
[0061] 4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基）甲酯
[0063] 试剂及反应条件：Et3N, DMF，60°C
[0064] 实验操作：在50ml单口瓶中加入转子，加入2. 66g (0· 026mol)三乙胺，20ml N，N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，室温下滴加3g (0. 020mol) DMDOCl，滴加完后搅拌20min，溶 液变为红棕色，得到DMDO的季铵盐溶液。另取100mL三口瓶，加入转子，装上温度计，恒 压低液漏斗，加入7. 8g(0. 016mol)替米沙坦，30ml N，N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，加入 2. lg(0.021mol)三乙胺，将得到的季铵盐溶液用恒压低液漏斗慢慢滴入其中，滴加完后装 上回流管加热至60°C反应5h。冷却至室温，加入150ml二氯甲烷，用450ml水分三次萃取 (150ml X 3)，取有机相，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物用 柱色谱分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，得目标产物白色固体7. 7g，收率81%。
[0065] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :〇· 90(t，3H，CH3), I. 65(m，2H，CH2), I. 92(s，3H，CH3), 2. 51 (s, 3H, CH3), 2. 87 (q, 2H, CH2), 3. 95 (s, 3H, NCH3), 4. 92 (s, 2H, CH2), 7. 22 (m, 2H, ArH), 7. 2 8 (m, 1H, ArH), 7. 52 (dd, 1H, ArH), 7. 59 (d, 2H, ArH), 7. 68 (d, 2H, ArH), 7. 69 (d, 1H, ArH), 7. 72 (