新型egfr抑制剂及其制备方法
【专利说明】新型EGFR抑制剂及其制备方法
[0001] 发明详述
[0002] 本发明涉及某喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐，这些化合物或其盐特别在 作用于某些突变形式的表皮生长因子受体（例如L858R激活突变体、Exonl9缺失激活突变 体、和T790M抗性突变体）的功能方面是有用的抗癌剂。本发明还涉及包含所述化合物及 其盐特别是有用的这些化合物和盐的多晶型的药物组合物、可用于制造所述化合物的中间 体、以及利用所述化合物及其盐治疗过度增生性疾病或症状如各种癌症和良性前列腺增生 的方法。
[0003] EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酶氨酸激酶成员。当与生长因子配体（例如表 皮生长因子（EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成 员（例如 erbB2 (HER2)、erbB3 (HER3)、或者 erbB4 (HER4))发生异源二聚。
[0004] erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且 己在许多（包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌的那些）人类癌症中得到描述。因此，erbB家族 代表抗癌药物开发的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多药剂现在是临床上可用的，包括 吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。
[0005] 2004 年有报道（Science [2004J 第 304 期，1497-500 和 New England Journal of medicine [2004J第350期，2129-39)在非小细胞肺癌（NSCLC)中EGFR的激活突变与对吉 非替尼治疗的反应有关。最普遍的EGFR激活突变（L858R和delE746_A750)导致相对于野 生型（WT)EGFR而言，对小分子酷氨酸激酶抑制剂（例如吉非替尼和厄洛替尼）的亲和力增 加、以及对三磷酸腺昔（ATP)亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼泊疗的获得性 抗性，例如由于看门残基T790M的突变，据报道在50%的临床耐药性患者中检测到该突变。 该突变不被认为是在空间上阻碍吉非替尼或厄洛替尼与EGFR的结合，仅将对ATP的亲和力 改变到相当于WTEGFR的水平。
[0006] 然而，在大于60%用于吉非替尼或埃罗替尼治疗的NSCLC患者中，报道有认为与 正常皮肤及肠细胞中与野生型EGFR信号传导通路被抑制有关的不良反应。另外，吉非替尼 及埃罗替尼二者对存在NSCLC肿瘤细胞脑转移情况的病人中，仅显示有限的治疗效果。因 为这些药物不能有效的通过血脑屏障。当癌症扩散至脑膜时会出现软脑膜转移，转移可借 助血液扩散至脑膜或流经脑脊髓液。若肿瘤细胞进入脑脊髓液并存活下来，则可遍及中枢 神经系统，从而引起神经问题。
[0007] 本发明化合物或其药学上可接受的盐，与其他临床上用与EGFR抑制剂相比，呈现 很多改良的地方。如较高的血脑屏障通透性，对肺癌脑转移的病人有较好的疗效。对于激 活突变体形式的EGFR (例如L858R EGFR突变体、或者delE746 A750突变体或Exonl9缺失 EGFR突变体）和/或抗性突变体形式的EGFR(例如T790M EGFR突变体）具有改良的活性， 对于野生型EGFR的也表现出有利的效能特性。因此该化合物或其药学上可接受的盐用于 治疗涉及EGFR等活化突变的疾病，如癌症。
[0008] 因此，本发明提供式（I)化合物：
[0009]
[0010] 或其药学上可接受的盐。
[0011] 所述的化学式（I)的化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中所述药学上 可接受的盐，酸根包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢，以及有机酸如 对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄 糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、梓檬酸、苯甲 酸、苹果酸、乙酸和相关的无机与有机酸；优选甲磺酸。
[0012] 所述的化学式（I)的化合物或者其药学上可接受的盐用于治疗癌症的药物生产 的用途，所述癌症可以选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细 胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、 胃肠道问质瘤（GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓 细胞白血病（AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；优选肺癌，进一步优选肿瘤细胞脑转 移的肺癌。 实施例
[0013] 本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。
[0014] 4-[(3,4_二氟苯基）胺基]-6-((2R)2-甲基-4-丙烯酰哌嗪基）-7-((S)_呋 喃-3-氧基）喹唑啉
[0016] 20g 中间体 2 和 7. 5g 2,4_ 二甲基哌嗪，12g DIPEA，溶于 40ml DMA，加热到 85°C， 维持该温度反应3hr，点板检测。加水50ml，冷却过滤，滤饼甲醇洗一次，水洗一次.干燥。 固体溶于二氯甲烷，柱层析得产品，收率59% .ESI+ :496. 3 (M+1)
[0017] ^-NMR (DMS0-d6) ： 1. 6 (3H, d), 2. 5 (2H, m), 2. 9-3. 5 (6H, m), 3. 7 (2H, t), 3. 9 (2H, t), 4. 23 (1H，m)，5. 8 (1H，d)，6. 3 (1H，d)，6. 7 (1H，dd)，7. 0-7. 6 (5H，m)，8. 2 (1H，s) ·
[0018] 中间体1 :4-[(3,4-二氟苯基）胺基]-6-氯-7溴喹唑啉
[0020] 10g 4-羟基-6-氯-7溴喹唑啉悬浮于40ml乙腈中，滴加9g三氯氧磷。控制温度 小于50°C，缓慢加入6g三乙胺，加毕升温至内温80°C，搅拌反应。5hr后，TLC检测，检测反 应。
[0021] 7g 3,4-二氟苯胺溶解在50ml二氧六环，滴加到上述反应中，反应1小时TLC检测 反应。反应液冷却至室温，缓慢加入40ml水，氢氧化钾水溶液缓慢调溶液PH至8-9,固体析 出。过滤，所得固体水洗，乙醇洗，50°C真空干燥，得中间体1，收率91 % . ESI+ :372. 6 (M+2)
[0022] 中间体2
[0023] 4-[(3,4-二氟苯基）胺基]-6-氯-7-( (S)-呋喃-3-氧基）喹唑啉
[0025] 10g中间体1和7. 5g苯甲酸钠盐，室温下加入30ml DMF，加热到90°C，维持该温 度反应6hr，点板检测。冷却过滤，滤饼甲醇洗一次，水洗一次.干燥。固体与2. 5gS-呋喃 醇溶于2ml DMF和8ml叔丁醇中，搅拌降温在10°C-下，加入9g叔丁醇钠的THF溶液，滴完 后，升温至35°C反应3小时。加入40ml水，减压蒸去溶剂。加入甲醇，冷却至20°C，打浆过 滤，滤饼溶于二氯甲烷，柱层析得中间体2,收率66% . ESI+ :379. 2(M+2)
[0026] 测试1 :Exonl9缺失EGFR(激活单突变体）细胸磷酸化测试
[0027] 将人肺细胞系PC9(E