2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于沙坦类抗高血压药物中间体的合成工艺，涉及一种2-氰基-4 甲基联 苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-氰基-4' -甲基联苯、又名沙坦联苯，英文名称:2-Cyano_4/ -methylbiphenyl，结 构式：
[0003]
[0004] 2-氰基_4'_甲基联苯是制备沙坦类抗高血压药物的关键中间体，目前合成2-氰 基_4'_甲基联苯的一般方法是邻氯苯腈和对甲基硼酸之间的Suzuki偶联反应。该反应具有 反应条件温和、产率高以及原料经济易得等优点，在化工、医药、农药等多个领域都有着广 泛的用途。
[0005] Suzuki偶联反应的大多数催化体系都用到了配体，这些配体大部分对空气和水敏 感，所用反应介质毒性大（如1，4_二氧六环，甲苯等），反应温度较高，且这些催化体系不能 循环使用，不利于绿色化学的倡导（DavidE.Bergbreiter,PhilipL.Osburn，A1lan Wilson,ErinM.Sink.J.Am.Chem.Soc.2000,122,9058-9064.MasatoNishimura,Masato Ueda，NorioMiyaura·Tetrahedron，2002，58，5779-5787)。
[0006] 近年来，文献又报道了不需配体、可用于Suzuki偶联的催化体系，对邻氯苯腈和芳 基硼酸的偶联反应也取得了不错的催化活性，但是该催化体系仍然面临着反应介质毒性 大，反应温度高以及不能循环使用等缺点（Yu-LongZhao,YouLi,Shui-MingLi, etal.Adv.Synth.Catal.2011,353,1543-1550.Yong-BoZhou，Zhen-XingXi，Wan-Zhi Chen,Da-QiWang.Organometallies,2008,27,5911-5920)〇
[0007] 多相催化技术的发展较大改善了传统催化剂的缺点，Pagliaro等（Valerica Pandarus,RosariaCiriminna,MarioPagliaro,etal.Org.Process.Res.Dev.2013,17, 1492-1497)则利用二苯基膦配体官能团化的有机二氧化硅负载钯催化剂催化邻氯苯腈和 对甲基苯硼酸的Suzuki偶联反应，制备了 2-氰基-4'-甲基联苯化合物，并且该催化剂可以 循环使用4次。但是上述方法所用溶剂为乙醇，所用碱为碳酸钾，且其催化剂的制备复杂，使 用成本高，循环使用性差，因此在工业中的应用受到限制。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、收率较高的2-氰基_4'_甲基联苯 的制备方法。
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-氰基_4'_甲基联苯的制备方法，在反 应溶剂和催化剂存在的条件下，进行邻氯苯腈和对甲基苯硼酸的Suzuki偶联反应，所述催 化剂为聚苯乙烯-三苯基膦负载钯，所述反应溶剂为Et0H/H20，所述Et0H/H20的体积比为4:l~1:4;依次进行以下步骤：
[0010] 1)、向反应溶剂中加入邻氯苯腈、对甲基苯硼酸和碱，加热至回流后，再加入催化 剂于回流条件下进行反应；
[0011 ]所述邻氯苯腈与对甲基苯硼酸的摩尔比为1:1.25，所述邻氯苯腈与碱的摩尔比为 1:2;每lOmmol邻氯苯腈配用41.4mg的催化剂；
[0012] 2)、反应过程用TLC检测，反应结束后(TLC检测反应液邻氯苯腈消失），抽滤，分别 得滤液和滤饼;滤液中加入水，所得有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，柱层析 分离，得到2-氰基-4 ' -甲基联苯。
[0013] 备注说明：每lOmmol邻氯苯腈配用100~150mL的反应溶剂。
[0014]作为本发明的2-氰基_4'_甲基联苯的制备方法的改进:滤饼经乙酸乙酯、反应溶 剂洗涤，室温下干燥，回收得到作为催化剂的聚苯乙烯-三苯基膦负载钯。
[0015] 作为本发明的2-氰基_4'_甲基联苯的制备方法的进一步改进:所述碱为碳酸钾， 碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠或碳酸铯。最优是碳酸钠。
[0016] 作为本发明的2-氰基_4'_甲基联苯的制备方法的进一步改进:反应溶剂优选体积 比为 1:1 的Et0H/H20 (v/v，1 /1)。
[0017] 本发明的技术方案具体如下：在溶剂和催化剂存在的条件下，由邻氯苯腈和对甲 基苯硼酸的Suzuki偶联反应制备2-氰基-4'-甲基联苯的方法，在空气中，依次将100mL溶剂 Et0H/H20，10mmol的邻氯苯腈，12.5mmol的对甲基苯硼酸和20mmol的碱加入到250mL三口烧 瓶中，加热到回流，加入41.4mg聚苯乙烯-三苯基膦负载钯催化剂，反应过程用TLC检测，反 应结束后，抽滤，3X20mL乙酸乙酯洗涤，2X4mLEt0H/H20(v/v，1/1)洗涤，室温下干燥，回 收得到聚苯乙烯-三苯基膦负载钯催化剂。滤液加入40mL水萃取，有机相用20mL饱和食盐水 洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到2-氰基-4'-甲基联苯。 回收的催化剂可以循环使用。
[0018] 本发明提供的2-氰基-4'-甲基联苯的制备方法不使用配体、不需要惰性气体保 护、反应介质对环境友好、反应条件温和、催化剂可以高效地催化Suzuki偶联反应且可以循 环使用，在化工、医药、农药等多个领域都有着广泛的应用前景。
【具体实施方式】
[0019] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
[0020] 实施例1、聚苯乙烯-三苯基膦的制备方法：
[0021 ] 将二苯基(4_乙烯基苯基)勝2.0g(6.9mmol)，苯乙稀2.9ml(27.6mmo1)，3mL甲苯加 至10mL三口烧瓶中，溶解，加入78.OmgAIBN(偶氮二异丁腈），N2保护下，搅拌加热至70°C反 应24h，TLC检测反应液二苯基(4-乙烯基苯基)膦消失;浓缩除去溶剂，所得固体用6mLTHF (四氢呋喃）溶解，滴加(约5分钟滴加完毕)到0°C的60ml甲醇中，析出白色固体，抽滤，得白 色粉末状聚苯乙烯-三苯基膦化合物（III)4.73g，收率:97%。
[0022]实施例2、聚苯乙烯-三苯基膦负载钯催化剂的制备方法：
[0023] 将lg化合物（III)、10mlTHF加入到25ml反应瓶中，升温至50°C，然后加入84.0mg(0.375mmol)Pd(0Ac)2,在50°C下继续反应4h后，冷却至0°C，将此溶液滴加（约10分钟滴加 完毕)到〇°C的20ml己烷中，室温下搅拌12h，抽滤，滤饼用5ml甲醇洗，得1.05g黑色固体聚苯 乙烯-三苯基膦负载钯化合物，收率:97%。
[0024]实施例3、2-氰基-4 甲基联苯的制备方法：
[0025] 邻氯苯腈1.376g(10mmol)，对甲基苯硼酸1.70(^(12.51111]1〇1)和无水碳酸钠2.764区 (20mmo1)加入到盛有1OOmLEt0H/H20 (v/v，1 /1)的三口瓶中，加热回流，加入41.4mg聚苯乙 烯-三苯基膦负载钯催化剂，继续加热回流lh，TLC检测反应液邻氯苯腈消失，抽滤，滤饼用3 X20ml乙酸乙酯洗涤，2X4mlEt0H/H20(v/v，1/1)洗