一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体来说涉及一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)被用于减少血液低密度脂蛋白胆固醇的水平。胆 固醇是通过甲羟戊酸途径产生。减少甲羟戊酸的形成是减少胆固醇产生的前提，从而迫使 胆固醇在肝脏中的生物合成相应减少，进而降低细胞中的胆固醇含量。
[0003] 双[(E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺基）氨基]嘧啶-5-基](3R， 5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙(瑞舒伐他汀钙)是一种还原酶抑制剂，其用于治疗高脂血症。 其化学结构如式1所示：
[0005]结构式1瑞舒伐他汀I丐
[0006] 日本的盐野义制药于1993年的专利EP521471首次公开了瑞舒伐他汀及药学上可 接受的盐。
[0007]瑞舒伐他汀目前主要的两条工业化生产路线见路线1和路线2。两者的不同在于 Witting反应在分子的哪个位置上进行。基于起始物料的实用性，分别由路线1制备的叔丁 酯和路线2制备的甲酯作为关键中间体。也有一些方法是在嘧啶骨架上通过氨基支链或甲 硅烷基保护的内酯线性发生Witting反应，但是这些路线价值不大。
[0011] 路线 2
[0012] 相比合成路线2,路线1的制备成本相对比较便宜。然而一些客户所要求得到的产 品是甲酯制备关键中间体瑞舒伐他汀甲酯(结构式2)，不经处理直接反应制得瑞舒伐他汀。 然而，类似于路线1中所描述的甲酯很难获得到且价格昂贵。早期阶段进行再酯化反应是可 行的，但是之后类似的合成得到的产物收率低。
[0014]结构式2瑞舒伐他汀甲酯
[0015]自原研专利公布之后，也有一些专利相继公布，这些专利都是在原研工艺的基础 上进行了一些细节方面的调整。
[0016] 例如，基于路线1的合成方法，专利US2004049036和US2004049036的差异主要在于 Witting反应中所采用的溶剂及碱。日本化学家报道了使用Witting试剂硫叶立德的工艺， 也可以参照专利W02007125547中的实施例。
[0017]基于路线2的方法，在许多专利和期刊中也有所报道。首先提到该方法的是原研专 利EP521 471(1993)，之后的US5260440(1993)、US2006004200以及US2005222415等专 利同样对该方法进行了相关描述。
[0018]但是目前没有相关文献报道瑞舒伐他汀叔丁酯和瑞舒伐他汀甲酯间转化的工艺。
【发明内容】
[0019]本发明的目的在于提供一种成本较低的合成瑞舒伐他汀甲酯的方法。
[0020] 具体来说，本发明采用了以下技术方案：
[0021] -种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法，其特征在于，在催化剂存在下，以（E)-({2_[4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2,2-二甲基[1， 3]二氧己环-4-基）乙酸丁酯为原料，在过量甲醇存在下通过再酯化合成(E)-({2-[4-(氟苯 基)-6_异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]啼啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2,2-二甲基[1，3]二氧 己环-4-基）乙酸甲酯，然后脱保护生成(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺 基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯。在上述方法中，所述催化剂是酸 性催化剂或中性钛酸四异丙酯催化剂。其中，所述酸性催化剂是选自由有机磺酸、三氟乙酸 或盐酸组成的组。进一步，所述有机磺酸是选自由甲苯磺酸、甲磺酸或磺酸聚合物组成的 组。最优选，所述催化剂选用的是甲磺酸。
[0022] 有益效果:本发明提供了一种以较低成本且以较高产率获得瑞舒伐他汀甲酯的方 法。
【具体实施方式】
[0023]本发明提供了通过异亚丙基丁酯再酯化制备瑞舒伐他汀甲酯的方法。对于再酯化 优选的催化剂为甲磺酸或钛酸四异丙酯。
[0024]我们公开一种瑞舒伐他汀甲酯制备瑞舒伐他汀钙方法，其特征在于，在甲醇条件 下，将其他瑞舒伐他汀酯类再酯化制备瑞舒伐他汀甲酯。
[0025]根据以上瑞舒伐他汀钙的制备方法，采用关键中间体(E)-({2-[4_(氟苯基)-6_异 丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(41?，65)-2,2-二甲基[1，3]二氧己环-4- 基）乙酸丁酯进行再酯化反应。
[0026]在以上方法中，化合物(E)-({2-[4_(氟苯基)-6_异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基] 嘧啶-5-基]乙烯基} (4R，6S)-2，2-二甲基[1，3 ]二氧己环-4-基）乙酸甲酯通过已知方法脱 保护转化为（E)-7-[4-(4-(氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺基）氨基]嘧啶-5-基](3R， 5S) -3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(瑞舒伐他汀甲酯）。
[0027]瑞舒伐他汀钙的制备方法还可以采用关键中间体(E)-7-[4-(4_(氟苯基)-6_异丙 基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸丁酯(瑞舒伐他汀丁 酯)进行再酯化反应。
[0028]另外，瑞舒伐他汀钙的制备方法还可以采用关键中间体N- [ 4- (4-氟苯基)-6- (1 -甲基乙基)-5-[(lE)-2-[(2S，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺(瑞舒伐他汀内酯)进行再酯化反应。
[0029]根据以上方法制备得到的瑞舒伐他汀甲酯可以直接经后处理转化为瑞舒伐他汀 钙，或进行纯化工艺，通过转化为(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基] 嘧啶-5-基]乙烯基}(41?，65)-2,2-二甲基[1，3]二氧己环-4-基）乙酸甲酯，提纯后脱保护得 到瑞舒伐他汀甲酯。
[0030]在以上瑞舒伐他汀钙的制备方法中，再酯化反应所选择的的催化剂选自甲苯磺 酸、甲磺酸、磺酸聚合物(质子型离子交换树脂)等有机磺酸，或者三氟乙酸、三氟甲酸等，或 者盐酸。优选酸为甲磺酸。
[0031]在另一个实施方案中，瑞舒伐他汀钙的制备方法的再酯化反应所使用的催化剂为 中性的钛酸四异丙酯。
[0032] 通过以上瑞舒伐他汀钙的制备方法得到的（E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]啼啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯可以通过常规方法制 备瑞舒伐他汀钙。
[0033]我们发现在过量的甲醇下叔丁酯直接再酯化是非常困难的。常规催化不仅在丙酮 化合物脱保护效率都比较低，而且在缩合步骤中的催化效率都比较低，而使用酸式催化进 行反应得到的产物含有大量杂质，其无法应用于后续生产中。
[0034]在反应过程中，尤其是在反应即将结束的时候，会有副产物-甲醚类杂质(两个羟 基异构体)产生，在酸性条件下甲醚的形成是众所周知的，与HC1长时间的反应能够得到纯 的甲醚化合物，具体内容可参照期刊J. 〇rg.Chem. 2010，6681.
[0035]相对于该发明中提到的甲磺酸，使用其他酸不但会促使副产物含量升高，而且反 应速率变慢。此外，当使用吡啶对酸进行部分或完全中和时，随之产生的离子对或缓冲体系 同样也会对反应产生副作用。
[0036]酸催化剂用量为底物的0.1-2% (质量比），优选0.2-0.6%，甲醇用量是丁酯的5-20倍体积，优选为10倍体积。反应温度为15-40度，优选为20-30度。
[0038]本发明另一方面体现了，在反应之后或反应中加入2,2_二甲氧基丙烷，使产生的 甲酯转化为化学更为稳定且易结晶的异亚丙基衍生物，并在酸溶液中脱保护成游离甲酯之 前实现中间体分离与纯化。可以在再酯化反应之后略微提高反应温度促进丙酮化合物的形 成。对于二甲氧基丙烷用量，一般为2-20的摩尔比，优选用量为3-6摩尔比。
[0040]除此之外，在该发明中我们采用了另一类再酯化催化剂。在上述的反应条件下，受 布朗斯特酸催化的影响，反应过程中会产生一定量的醚杂质，而在质子醇体系下不能直接 使用传统的路易斯