缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及缬沙坦沙库比曲复合物的晶型及 其制备方法，包含这些晶型的药物组合物，以及这些晶型在制备用于预防或治疗心衰或高 血压药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 缬沙坦沙库比曲复合物是由缬沙坦或其盐与沙库比曲或其盐形成的复合物。"复 合物"是指缬沙坦或其盐与沙库比曲或其盐通过氢键或其他非共价键的作用结合而共存的 具有固定化学计量比的化合物，比如，本技术领域熟知的共晶就是该复合物的具体表现形 式之一。该复合物还进一步包括它的多晶、无定形、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合 物多晶等形式。
[0003]结I沙坦，英文通用名：valsartan，化学名：（S)-N-戊酰基-N_{[2' -(1H-四氮 唑-5-基）[1，Γ-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸，结构如式I所示，是一种血管紧张素受 体拮抗剂。
[0004]
[0005] 沙库比曲，英文通用名：sacubitril，又名：AHU-377，化学名： 4- {[ (2S，4R) -1- ([ 1，Γ-联二苯]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨 基}-4-氧代丁酸，结构如式II所示，是一种脑啡肽酶抑制剂。
[0006]
[0007]缬沙坦沙库比曲复合物最具代表性的为LCZ-696,其化学名为： [4-{[(2S，4R)-l-([l，Γ-联二苯]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨 基} -4-氧代丁酸-(S) -N-戊酰基-N- {[2 (1H-四氮唑-5-基）[Γ，1"-联二苯]-4' -基] 甲基}-缬氨酸]三钠半五水合物，结构如式III所示：
[0008]
[0009]LCZ-696由诺华公司研发，用于治疗慢性心力衰竭或高血压，它是一种双重作用的 分子，能够同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，能同时作用于肾素-血管紧张素系统并 且促进脑钠肽循环，这是一种首创新药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施 加有害影响的受体，同时促进保护性机制。临床研究表明，LCZ-696治疗慢性心力衰竭和高 血压的效果显著，安全性良好。诺华公司计划2014年底在美国，2015年第一季度在欧盟提 交LCZ-696用于治疗射血分数减少的心力衰竭的新药申请，本品有望成为近10年中获批用 于慢性心力衰竭的首个新药。LCZ-696用于射血分数保留的慢性心力衰竭和原发性高血压 的新药申请也将在近几年中提交申请。
[0010] LCZ-696以缬沙坦沙库比曲三钠盐半五水合物共晶的固态形式存在。专利 CN101098689A中公开了其粉末X-射线衍射特征（使用Cu-Κα辐射）为：在2Θ值为4. 5°、 5. 6°、12. 8°、17. 0°、19. 8°、21.5°、27. 4° 位置对应有特征衍射峰。
[0011] LCZ-696或缬沙坦沙库比曲复合物在制剂中一般以固体形式使用，因此对其固态 形式的研究具有十分重要的意义。本发明人在对缬沙坦沙库比曲复合物固态形式的研究过 程中，惊喜地发现了缬沙坦沙库比曲复合物的新固态形式，它们具有明显的区别于现有晶 型的粉末X-射线衍射图谱特征，而且制备方法简单，晶型易于控制、稳定性和溶解性良好， 适用于多种制剂。
【发明内容】
[0012] 本发明的一个目的在于提供缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的新固态形式，这些缬 沙坦沙库比曲三钠盐复合物新固态形式制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良 好。
[0013] 本发明的另一目的在于提供缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的新固态形式的制备 方法。
[0014] 本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物新 固态形式的药物组合物。
[0015] 本发明的又一目的在于提供缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物新固态形式在制备用 于预防或治疗慢性心力衰竭或高血压病症的药物的用途。
[0016] 为了实现上述发明目的，本发明首先提供了一种缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶 型A。
[0017] 进一步的，本发明提供了一种缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物无定形α。
[0018] 进一步的，本发明提供了一种缬沙坦-沙库比曲三钠盐复合物无定形β。
[0019] 进一步的，本发明提供了一种缬沙坦-沙库比曲三钠盐复合物无定形γ。
[0020] 再进一步的，本发明提供了上述缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型Α和缬沙坦沙 库比曲三钠盐复合物无定形α、β、γ的制备方法。
[0021] 再进一步的，本发明提供了含有上述缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型Α、缬沙坦 沙库比曲三钠盐复合物无定形α、β、γ的混合物。
[0022] 再进一步的，本发明提供了含有上述缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型Α或缬沙 坦沙库比曲三钠盐复合物无定形α、β、γ的药物组合物。
[0023] 更进一步的，本发明提供了上述缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型Α或缬沙坦沙 库比曲三钠盐复合物无定形α、β、γ在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭或高血压病症 的药物的用途。
[0024] 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶铟A
[0025] 本发明提供的缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型A的粉末X-射线衍射图谱（使 用Cu-Κα辐射）的特征为：在 2Θ值为 4.1° ±0.2°、4.9° ±0.2°、5.0° ±0.2°、 5. 6° ±0.2°、12. 5° ±0.2°、16. 9° ±0.2°、20.0° ±0.2° 等位置对应有特征衍射 峰。
[0026] 在一具体实施方案中，本发明所述的缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型A的粉末 X-射线衍射图谱（使用Cu-Ka辐射）的特征为：在2Θ值为4.Γ±0. 2°、4. 9° ±0. 2°、 5.0° ±0.2°、5.6° ±0.2°、8.3° ±0.2°、12.5° ±0.2°、14.8° ±0.2°、 16.9° ±0.2°、17.6° ±0.2°、18.0° ±0.2°、18.7° ±0.2°、19.3° ±0.2°、 20. 0° ±0. 2°、25.Γ±0. 2°、29.Γ±0. 2°等位置对应有特征衍射峰。
[0027] 在一具体实施方案中，本发明提供的缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型A具有如 图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
[0028] 在一具体实施方案中，本发明提供的缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型A的晶型 纯度（即缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型A的质量百分含量）一般大于70%，优选大于 80 %，最优选大于90 %。该含量可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热（DSC)法或红 外吸收光谱法等测得。
[0029] 本发明还提供了一种缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物晶型A的制备方法，该方法包 括：
[0030] (1)将缬沙坦和沙库比曲溶于乙醇；
[0031] (2)将碱性钠化合物溶于水；
[0032] (3)将步骤⑵得到的溶液与步骤⑴得到的溶液混合，加入反溶剂析出固体；
[0033] (4)分离所析出的固体；
[0034] (5)可选的，将步骤⑷分离出的固体在20~50°C下干燥。
[0035] 上述步骤（1)中，所述缬沙坦是上市多年的药品，可商业化购得，或者可以根据已 知的方法制备。例如，缬沙坦的制备描述于US5399578和EP0443983中，这些文献通过引用 的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得， 这些文献通过引用的方式并入到本申请中。
[0036] 上述步骤（1)中，缬沙坦与沙库比曲的投料摩尔配比一般为1:0. 8~1.2,优选 1:0. 9 ~1. 1〇
[0037] 上述步骤（1)中，乙醇与缬沙坦的重量配比一般为2:1~15:1，优选5:1~10:1。
[0038] 上述步骤（2)中，碱性钠化合物可选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠或乙 醇钠等，优选氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。
[0039] 上述步骤⑵中，碱性钠化合物中钠与步骤⑴中缬沙坦的投料摩尔配比一般为 2.8 ~5:1，优选 2.9 ~3.5:1。
[0040] 上述步骤（2)中，水与碱性钠化合物的重量比一般为0. 5:1~10:1，优选0. 5~ 5:1〇
[0041] 上述步骤（3)中，所述"反溶剂"是指对所制备复合物溶解度差且能与乙醇或水互 溶的溶剂。这些反溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸 异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、甲 苯、二甲苯等或它们的混合物，其中优选乙酸异丙酯和乙酸乙酯。所述反溶剂与步骤（3)的 混合溶剂的体积比一般为0.5:1~20:1。析出固体过程可以是静置的，也可以是搅拌的。
[0042] 上述制备方法的步骤（4)中，所述"分离"可以采用过滤等本技术领域内的常规方 法。
[0043] 上述制备方法的步骤（5)中，所述"干燥"的温度一般为20~50°C;可以常压干 燥，也可以减压干燥。
[0044] 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物无宙形α
[0045] 本发明提供的缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物无定形α的粉末X-射线衍射图谱 (使用Cu-Κα辐射）的特征为：在2Θ值为4.5°、20. 5°和31. 6°附近有峰。其中"附 近"针对4. 5° -般为±0.5°的范围，优选±0.3°的范围，更优选±0.2°的范围；针对 20. 5° -般为±2°的范围，优选±1°的范围，更优选±0.5°的范围；针对31. 6° -般为 ±0.5°的范围。
[0046] 在一具体实施方案中，本发明提供的缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物无定形a具 有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
[0047] 本发明提供的制备的缬沙坦-沙库比曲三钠盐复合物混合物中缬沙坦-沙库比曲 三钠盐复合物无定形a的含量（质量含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于 90%。本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的缬沙坦-沙库比曲三钠盐复合物指的 是用化学合成方法合成制备的含有杂质或缬沙坦-沙库比曲三钠盐复合物其它晶型或无 定形的缬沙坦-沙库比曲三钠盐复合物。
[0048] 在一具体实施方案中，缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物无定形a中的含水量为 0.2~20%，在另一具体实施方案中，缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物无定形a中的含水量 为2~15%，在另一具体实施方案中，缬