嘧啶衍生物、其制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种嘧啶衍生物、其制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 2002年，Manning等人确定了人类激酶组中包括518种蛋白激酶 基因，其中218种酶基因与人类疾病的发生发展密切相关（Manning G.，et al. 2002, Science，298:1912-1934)。在目前已发现的药物中，以酶为作用靶点的药物占 20 %之多，特别是靶向蛋白激酶在临床应用上具有特殊价值。
[0003] 蛋白激酶是一类胞内信使依赖的、催化特定蛋白磷酸化并完成信号传递过程的 酶，主要包括酪氨酸蛋白激酶，如JAKs、Src、Abl、EGFR、FGFR、TOGFR等；丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶，如PKC、MAPK、Rho激酶等；双特异性蛋白激酶，如MAPKK等以及磷脂酰肌醇激 酶，如PI3K。蛋白激酶磷酸化/去磷酸化过程能够调节不同细胞的多种生物学过程，如代 谢、细胞分化、细胞存活、细胞凋亡、器官形成、血管生成、免疫应答等（Shchemelinin I.，et al.2006, Folia Biol.，52:81-100)。
[0004] JAKs (Janus kinase)，包括四个已知成员 JAK3、JAK1、TYK2、JAK2,是胞浆内非受 体酪氨酸蛋白激酶超家族中的一个小家族。JAK3分布于骨髓和淋巴系统中，后三者则广泛 分布于多种组织细胞中。当不同细胞因子结合细胞表面受体后，激活受体偶联的JAKs，进 而使受体磷酸化，这为胞楽信号转导和转录激活因子STAT蛋白（Signal Transducers and Activators of Transcription，STATl ~4、STAT5a、STAT5b、STAT6)提供了募集反应位点， JAKs磷酸化STAT蛋白，后者二聚化后转移到细胞核内调控基因表达，这条途径即JAK/STAT 信号通路（〇' Shea J. J.，et al· 2013, Ν· Engl. J. Med.，368:161-170)。
[0005] JAK/STAT信号通路是一条由多种细胞因子和生长因子受体刺激的信号转导通路， 这些因子包括白介素类（几-2~7、11^-9、几-10、几-15、几-21)、干扰素类（正^(1、正^3、 IFN- γ )、促红细胞生成素（ΕΡ0)、粒细胞和巨细胞集落刺激因子（GM-CSF)、促生长素（GH)、 催乳素（PRL)、促血小板生成素（ΤΡ0)等，其在参与免疫细胞和造血干细胞的增殖、免疫调 节的生物学过程中起关键作用（Ghoreschi K.，et al· 2009, Immunol. Rev. ,228:273-287)。 不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而实现差异化的生物学功能。
[0006] JAK3通过与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等细胞因子受体复合物中 的Y共链（Yc)相结合，调节细胞信号传导。JAK3或yc突变都可导致重症联合免疫缺 陷（SCID) (Villa A.，et al· 1996, Blood, 88:817-823)。JAK3 活性异常表现为 T 细胞和 NK细胞大量减少、B细胞功能丧失，严重影响免疫系统等的正常生物学功能。基于其功能 特点和特殊的组织分布，JAK3成为针对免疫系统相关疾病极具吸引力的药物靶点，其抑 制剂在类风湿性关节炎（RA)、克罗恩病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、银 屑病、过敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病、淋巴瘤、器官移植和其它等疾病的治疗 /预防方面具有重要的临床应用价值（?3口386〇找；[011厶.（1，6七31.2004，1'代11(18?11&；?!· Sci.，2004, 25:558-562)。
[0007] JAK1 可与 IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-26、IL-28、IFN-a、IFN-γ、gpl30 家族 中的 IL-6 以及含 yc 的其它受体等结合（Scott J.R.，et al. 1998, Cel 1,93:373-383)。小 鼠模型上的JAK1基因敲除实验表明该酶在调节上述多种细胞因子受体的生物学效应中起 着关键作用（Kisseleva T.，et al. 2002, Gene, 285:1-24) JAK1是免疫、炎症和癌症等疾病 领域的新型靶点。JAK1抑制剂可用于治疗/预防自身免疫性疾病、炎症和肿瘤（Hornakova T.，et al.2010，Blood，115:3287-3295)，如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、关节炎、银屑 病、克罗恩病、红斑狼疮、获得性免疫缺陷综合症、白塞病（Hou S.，et al.2013，Hum. Genet.，132:1049-1058)等，但并不限于此。
[0008] TYK2 是 JAK 家族中的第一个成员，其可被 IFNs、IL-10、IL-6、IL-12、IL-23、IL-27 等多种受体激活。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷， 进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等（Kisseleva T.，et al. 2002, Gene, 285:1-24)。另外，Larner A. C.小组的研究表明TYK2可有助于抑制乳腺 癌的生长和转移（Zhang Q.，et al.2011，J. Interferon Cytokine Res. ,31:671-677);该 课题组近来报道了 TYK2可在小鼠和人体内通过棕色脂肪组织（BAT)的分化而协助肥胖调 节的研究成果，其可保护机体免于肥胖，甚至能够逆转肥胖（Derecka M.，et al.2012，Cell Metab.，2012, 16:814-824)。这或许为肥胖的癌症患者治疗提供了新机会。
[0009] JAK2在包括ΕΡ0、GH、PRL、IL-3、IFN- γ等多种受体信号调节过程中发挥重要作 用（Kisseleva T.，et al. 2002, Gene, 285:1-24 ;Levy D.E.，et al. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. ,3:651-662 ;0, Shea al. 2002, Cell, 109(suppl.):S121-S131)。在 小鼠模型中敲除JAK2可导致贫血引起的动物死亡（SchindlerC.，etal.2007，J.Biol· Chem.，282:20059-20063);人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F，其与骨髓 增生性疾病中的真性红细胞增多症（PV)、特发性血小板增多症（ET)、特发性骨髓纤维化 (IMF)、慢性粒细胞白血病（CML)等的发生密切相关（Ghoreschi K.，et al· 2009, Immunol. Rev.，228:273-287)。因此，JAK2已成为该类疾病的治疗/预防的确切作用靶点。
[0010] 2012 年 11 月，Pfizer 公司的 pan-JAKs 抑制剂 Xel janz (Tofacitinib)已获 FDA 批 准用于治疗RA。2013年10月，该公司公开了 Xeljanz用于治疗银屑病的III临床数据，对照 Enbrel(Etane;rcept)的双盲试验，该药物满足了非劣效性设计研究结果。然而，Xeljanz具 有包括引起红细胞与白细胞数量下降、胆固醇水平上升等副作用，这或许与其具有高JAK2 抑制活性相关（Zak M.，et al. 2012, J. Med. Chem. ,55:6176-6193)。因此，各大制药公司等 机构的科学家都将目光聚焦于选择性JAK抑制剂的研究与发现上，例如选择性JAK3抑制剂 或选择性JAK1抑制剂等。
[0011] 现已有多种选择性JAK抑制剂处于不同的临床研究阶段，包括选择性JAK3 抑制剂 VX-509、选择性 JAK1 抑制剂 GLPG0634 (Feist E.，et al· 2013, Rheumatolog y，52:1352-1357)和 INCB39110(http://www.incyte.com/research/pipeline)等， 用于治疗RA、克罗恩病、银屑病、骨髓纤维化等免疫系统相关疾病。除此之外，多种 不同结构类型的选择性抑制剂的相关专利被公开：1)选择性JAK3抑制剂，如吡咯并 [l，2-b]哒嗪（TO2012125887)、吡唑并[3,4-d]嘧啶（TO2011048082，TO2011134861， W02012022681)、二氨基嘧啶类（W02011029807, W02012015972)、吡咯并[2, 3-b]吡啶 (JP2012012332)、二氨基-吡啶-3-甲酰胺（W02010061971, US20120108566)、吡咯并
[2,3-b]吡嗪（W02011144584，W02011144585)等；2)选择性JAK1抑制剂，如三环类化合物 (W02011086053)、取代的吡唑类和吡咯类（W02010135650, W02011112662)、苯胺基酞嗪类 (TO2012037132)等。另外，具有选择性JAK2抑制剂、选择性TYK2抑制剂以及同时具有两种 亚型（JAK3/1，JAK1/2等）抑制剂的相关专利也已被报道，在此不再赘述。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的之一在于提供一种嘧啶衍生物，其具有JAK3激酶抑制活性；
[0013] 本发明的目的之二在于提供一种嘧啶衍生物的制备方法；
[0014] 本发明的目的之三在于提供嘧啶衍生物在制备JAK3激酶抑制剂中的应用。
[0015] 本发明的目的之四在于提供嘧啶衍生物在制备治疗与JAK3激酶活性异常相关的 疾病的药物中的应用。
[0016] 本发明提供了式（I)所示的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐：
[0017]
[0018] 其中，
[0019] R1为氧、卤素 、Q 6烷基或卤代烷基；
[0020] R2选自氢、羟基、羧基、氰基、苯基、5~6元杂芳基、Ci 6烷基或卤代烷基、Ci 6烷氧 基；
[0021] R3选自氧、卤素、氛基、Q 6烷基或卤代烷基的一种或多种；
[0022] R4为氧、Q 6烷基或卤代烷基；
[0023] X 为 NH 或 0 ;
[0024] η为1到7的整数。
[0025] 本发明还包括式（I)所示化合物的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物 等，优选包括立体异构体或水合物。
[0026] 在本发明中，X为ΝΗ或0,优选为ΝΗ。
[0027] 在本发明中，R1为卤素、Q 6烷基或卤代烷基，优选为卤素，更优选为氯。
[0028] 在本发明中，R2选自氢、羟基、羧基、氰基、苯基、5~6元杂芳基、C16烷基或卤代 烷基、C 16烷氧基，优选选自氧、羟基、竣基、氛基、苯基、批陡基、吗琳基或式（a)所7K的取代 基；
[0029]
[0030] 在本发明中，R3选自氢、卤素、氰基、C16烷基或卤代烷基的一种或多种，优选为卤 素，更优选为氟；R3优选为4位取代基。
[0031] 在本发明中，R4为氧、Q 6烷基或卤代烷基，优选为氧或甲基。
[0032] 在本发明中，η为亚甲基的个数，为1到7的整数，优选为2到7的整数，更优选为 2、5 或 7。
[0033] 作为优选，式（I)中，R1为卤素；R2为氢、羟基、羧基、氰基、苯基、吡啶基、吗啉基或 式（a)所示的取代基；R 3为氢或氟；R4为氢或甲基；X为ΝΗ或0 ;η为1到7的整数；
[0034] 作为优选，式（I)中，R1为氯；R2为羟基、羧基、氰基、吡啶基、吗啉基或式（a)所示 的取代基；R 3为氟；R4为甲基；X为NH或0 ;n为1到7的整数。
[0035] 作为优选，式（I)中，R1为氯；R2为羟基、羧基、氰基或式（a)所示的取代基；R 3为 氟；R4为甲基；X为NH ;n为5。
[0036] 本发明所述的"卤素"，为氟、氯、溴、碘；
[0037] 本发明所述的"烷基"，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基 等。
[0038] 本发明还提供了一种式（I)所示的嘧啶衍生物的制备方法，包括：
[0039] 式（IV)所示化合物和式（V)所示化合物在有机溶剂和催化剂作用下形成式（I) 所示嘧啶衍生物；
[0041] 其中，
[0042] R1为氧、卤素 、Q 6烷基或卤代烷基；
[0043] R2选自氢、羟基、羧基、氰基、苯基、5