一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及晶型药物领域，尤其涉及一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备 方法与应用。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿考替胺三水合物，由日本泽里新药株式会社和安斯特莱斯制药公司联合开 发，于2013年6月6日率先在日本上市，商品名为Acofide?。化学名为N- [ 2-[双（1 -甲基乙 基)氨基]乙基]-2-[ (2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合 物，英文名为Acotiamide Hydrochloride Hydrate，结构式如式I。
[0004] 盐酸阿考替胺三水合物是全球批准的第一个功能性消化不良的治疗药物，它能够 抑制外周乙酰胆碱酯酶的活性。乙酰胆碱是胃肠道活动性调节过程中起重要作用的神经递 质，而盐酸阿考替胺三水合物正是通过抑制乙酰胆碱的降解而改善受损的胃动力与滞后的 胃排空，并借此改善餐后饱胀感、上腹部胀气与过早饱感等诸多功能性消化不良（FD)的客 观症状。日本的临床试验结果证明，盐酸阿考替胺三水合物具有良好的治疗有效性，且无严 重不良反应。
[0005] 盐酸阿考替胺三水合物属于难溶性药物，常常制备成固体制剂给药，而对于晶型 药物的固体制剂来说，制剂的稳定性以及溶出度与原料药的晶型有很大的关系，目前制备 的盐酸阿考替胺三水合物的稳定性和溶出度尚有待提高。
[0006] 迄今为止尚未有文献提及盐酸阿考替胺二水合物的晶型及制备方法，更没有提及 其晶型的特征峰及光谱数据和药物相关的应用。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型 及其制备方法与应用，该晶型的稳定性良好，溶出度略高。
[0008] 本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的X-射线粉末衍射图在2Θ±0.2°位置 有衍射峰，29为6.237、11.093、12.434、14.427、15.166、19.324、24.759、26.253、27.321、 27.810和29.105°。
[0009] 具体的，本发明所述的盐酸阿考替胺二水合物晶型的X-射线衍射的详细参数如表 1，表现为衍射峰位置:2Θ值(° )，衍射峰相对强度:峰高值(Height% )。
[0010] 表1盐酸阿考替胺二水合物的晶型的X射线衍射参数
[0012] X-射线粉末衍射图的2Θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大 约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理 解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位， 或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的XRH)迹线(trace)强 度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
[0013]在一些实施例中，盐酸阿考替胺二水合物晶型的X-射线粉末衍射图在2Θ ±〇. 1°位 置有衍射峰，2Θ 为6·237、11·093、12·434、14·427、15·166、19·324、24·759、26·253、27·321、 27.810和29.105°。
[0014]此外，本发明还通过差示扫描量热技术对盐酸阿考替胺二水合物的晶型进行了分 析，在使用差示扫描量热技术进行分析时，表现为在升温速率为每分钟5°C的DSC图谱中存 在2个吸热峰，分别在104.3 ±1°C处和198.42 ±1°C处。
[0015] 并且，本发明还对制备的盐酸阿考替胺二水合物的晶型进行了热重分析，TG图谱 显示2个失重阶段，分别失重4.5310%和1.5062%，说明盐酸阿考替胺含有两个结晶水。
[0016] 与X-射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，差示扫描量热技术和热重分 析所引用的数值为说明性的，也不能解释为绝对值。
[0017] 本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的化学性质稳定，在影响因素试验、加 速试验中无明显引湿性，晶型未发生改变，且有关物质较低。并且，本发明提供的盐酸阿考 替胺二水合物晶型的溶解度略高，制得片剂的溶出度略高。
[0018] 本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物的晶型的制备方法，包括：
[0019] 步骤1:将盐酸阿考替胺三水合物与乙醇混合回流，制得盐酸阿考替胺溶液；
[0020] 步骤2:将盐酸阿考替胺溶液冷却、析出晶体，获得本发明提供的盐酸阿考替胺二 水合物的晶型。
[0021] 本发明制备盐酸阿考替胺二水合物晶型采用的原料为盐酸阿考替胺三水合物。 [0022]在本发明的实施例中，将盐酸阿考替胺三水合物与乙醇混合回流，得到盐酸阿考 替胺的溶液。
[0023]在本发明的实施例中，步骤1中所述盐酸阿考替胺三水合物与乙醇的质量体积比 为 1:(8 ~10)〇
[0024]在一些实施例中，步骤1中所述盐酸阿考替胺三水合物与乙醇的质量体积比为1: 10。
[0025] 本发明还将得到的盐酸阿考替胺溶液冷却并析出晶体，也就是将经过加热回流的 盐酸阿考替胺溶液冷却至室温并析出晶体。
[0026] 在本发明的实施例中，步骤2中冷却至温度为10~30°C。
[0027] 作为优选，步骤2中冷却至温度为15°C。
[0028] 在本发明的实施例中，步骤2中所述冷却为自然冷却。
[0029] 在一些实施例中，自然冷却的方式为搅拌冷却或静置冷却。
[0030] 在一些实施例中，自然冷却的时间为30min。
[0031] 在本发明的实施例中，步骤2中所述析出晶体后还包括分离与干燥的步骤;分离为 离心分离或固体过滤。
[0032]分离即为将析出的晶体与溶剂分离，干燥即为将分离获得的晶体干燥。
[0033]在本发明的实施例中，干燥的温度为40~70°C。
[0034] 在一些实施例中，干燥的温度为60°C;
[0035] 本发明对干燥的仪器没有特殊要求，本领域技术人员公知的用于干燥固体的仪器 均可。
[0036] 在本发明的实施例中，干燥为鼓风干燥。
[0037]在一些实施例中，盐酸阿考替胺二水合物晶型的制备方法为:将盐酸阿考替胺三 水合物和乙醇混合加热至回流，搅拌30min冷却至10~30°C析晶，经过滤，将所得晶体于60 °〇干燥得盐酸阿考替胺二水合物晶型；盐酸阿考替胺三水合物和乙醇的质量体积比为1: 10。
[0038]本发明提供的制备方法操作简单，不需复杂仪器，且收率较高，可达83%以上。
[0039] 本发明还提供了一种治疗功能性消化不良、餐后的饱胀感、上腹部饱胀感或早饱 的药物，包括本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物的晶型。
[0040] 本发明提供的药物中，盐酸阿考替胺二水合物的晶型的质量分数约40%。
[0041] 本发明提供的治疗功能性消化不良、餐后的饱胀感、上腹部饱胀感或早饱的药物 还包括药学上可接受的辅料。
[0042]作为优选，药学上可接受的辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂或粘合剂。 [0043]优选的，填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖或磷酸氢钙。
[0044] 优选的，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅。
[0045] 优选的，崩解剂选自干淀粉、羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。
[0046] 优选的，粘合剂选自淀粉糊浆、甲基纤维素、羟丙基纤维或明胶。
[0047]优选的，润湿剂选自乙醇、甘油或吐温。
[0048] 本发明所提供的治疗功能性消化不良、餐后的饱胀感、上腹部饱胀感或早饱的药 物的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂糊剂、缓释制剂或控释制剂。
[0049] 在本发明的实施例中，药物的剂型为片剂。
[0050] 在本发明的实施例中，药物中盐酸阿考替胺二水合物、填充剂、粘合剂、崩解剂和 润滑剂的质量比为100:121:9:5: 5。
[0051 ]作为优选，填充剂为乳糖和微晶纤维素；
[0052]粘合剂为羟丙纤维素；
[0053]润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅；
[0054]崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
[0055] 在一些实施例中，药物中各组分的质量份为 盐酸阿考替胺二水合物 100份; 乳糖 53份; 微晶纤维素（ PH102 ) 68份；
[0056] 羟丙纤维素 9份; 羟丙纤维素（低取代） 5份; 硬脂酸镁 2.5份； 二氧化硅 2.5份。
[0057]本发明提供了盐酸阿考替胺二水合物晶型及其制备方