一种高度氧化的倍半萜类化合物及其制备方法和医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及从番石榴的干燥叶中分离得到的一种倍半萜 类化合物，含其的药物组合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 植物番石植(Psidium guajava Linn.)是桃金娘科(Myrtaceae)番石植属植物，为 落叶乔木，高5-10m。树皮浅黄褐色，嫩枝四方形，具白色短毛，老则脱落;芽密被白色短毛。 单叶互生，稀有轮生，矩圆状椭圆形至卵圆形，长5-12cm，宽3-5cm，揉之有香气，革质，先端 圆或短尖，基部钝至圆形，全缘，上面深绿色，叶脉微凹或平坦，嫩时疏生短毛，下面浅绿色， 疏生小腺体，密被短柔毛，主脉隆起，侧脉7-11对，亦隆起，斜出将近叶缘而弯曲；叫柄长 4mm。花两性，腋生1-4朵;萼5片，绿色，卵圆形;花瓣白色，卵形，长2-2.5cm;雄蕊多数，与花 瓣等长，花丝白色，花药浅黄色，纵裂;雌蕊1，花柱长于花丝，柱头圆形，子房下位，3室，胚珠 多数。浆果球形、卵圆形或洋梨状，长2.5-8cm，径3-5cm，果肉通常黄色，也有白色或胭脂红 色。种子卵圆形，淡白色。花期5-8月。果期8-11月。番石榴叶为番石榴的干燥叶及带叶嫩枝， 别名鸡矢茶、番桃叶、那拔叶等。番石榴叶性平、味甘涩，入脾、胃、大肠、肝经，有燥湿健脾， 清热解毒的功效，是民间治疗糖尿病，肠炎痢疾，创伤出血的常用药物。
[0003] 番石榴叶化学成分多样，主要包括酚酸类、黄酮类、三萜类和倍半萜类。近年来，番 石榴叶中的倍半萜类成分因其良好的生物活性引起了广泛关注。倍半萜类 (sesquiterpenoids)是由3个异戊二稀单位构成、含15个碳原子的化合物类群。倍半砲广泛 存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫中，很多具有重要的生物功能和生理活性，特别 是倍半萜内酯，有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、细胞毒、免疫抑制、植物毒、昆虫激素、昆虫拒食剂 等活性，也有一些具有神经系统活性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种从番石榴的干燥叶中分离得到的一种倍半萜类化合物， 含其的药物组合物及其制备方法和应用。
[0005] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0006] 具有下述结构式的化合物(I):
[0008] 所述的化合物（I)的制备方法，包含以下操作步骤：（a)将番石榴的干燥叶粉碎，用 80~90 %乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和 的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤(a)中正 丁醇取物用大孔树脂除杂，先用5 %乙醇洗脱6个柱体积，再用75%乙醇洗脱8个柱体积，收 集75%洗脱液，减压浓缩得75%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浓缩物用正 相硅胶分离，依次用体积比为65:1、30:1、15:1和8:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组 分；（d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为15:1、8:1和5:1的二氯甲 烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离， 用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓 缩得到纯的化合物(I)。
[0009] 进一步地，步骤(a)中，用85%乙醇热回流提取，合并提取液。
[0010]进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
[0011] 药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的化合物(I)和药学上可接受的载体。
[0012] 所述的化合物(I)在制备治疗涎腺腺样囊性癌的药物中的应用。
[0013] 所述的药物组合物在制备治疗涎腺腺样囊性癌的药物中的应用。
[0014] 本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
[0015] 该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物（I)，其余为药物学上可接受的、对 人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
[0016] 所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料 以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可 通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控 释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时，可制成灭菌的 水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
【附图说明】
[0017] 图1为化合物(I)结构式；
[0018] 图2为化合物（I)计算ECD和实验ECD图。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0020] 主要材料、试剂来源及仪器类型：
[0021] 乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限 公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0022] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0023] (a)将番石榴的干燥叶（8kg)粉碎，用85%乙醇热回流提取(30LX 3次），合并提取 液，浓缩至无醇味（6L)，依次用石油醚(6L X 3次）、乙酸乙酯（6L X 3次）和水饱和的正丁醇 (6LX3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(375g)和正丁醇萃取物；（b)步骤 (a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8大孔树脂除杂，先用5%乙醇洗脱6个柱体积，再用75%乙醇洗 脱8个柱体积，收集75 %洗脱液，减压浓缩得75 %乙醇洗脱浓缩物（129g); (c)步骤（b)中 75 %乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为65:1 (8个柱体积）、30 :1 (8个柱体 积）、15:1(8个柱体积)和8:1(10个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步 骤(c)中组分4(27g)用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为12:1(8个柱体积）、8:1(10个 柱体积)和5:1(8个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2 (15g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗 脱，收集8~12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(I) (40mg)。
[0024] 结构确证:无色油状物;HR-ESMS显示[M+Na]+为m/z 331 · 1528,结合核磁特征可 得分子式为CnH24〇5，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δΗ(ΡΡπι，DMS〇-d 6，500MHz):H-1 (3 · 22， s)，H-3(3.13，m)，H-3(3.16，m)，H-5(4.19，br，s)，H-6(1.81，dt，J=15.0,2.3)，H-6(2.15， ddd，J = 5.2,9.5，15.0)，H-7(2.35，m)，H-8(1.64，m，2H)，H-9(1.23，m)，H-9(1.97，ddd，J = 3·2,7·0，14·0)，H-12(4.52，d，J=14.0)，H-12(4.60，d，J=14.0)，H-13(4.98，s)，H-13 (5.04，s)，H-14(1.26，s)，H-15(5.17，s)，H-15(5.25，s)，12-0Ac(2.11，s);核磁共振碳谱数 据 Sc(ppm，DMS〇-d6,125MHz):68.9(CH，1-C)，208.7(C，2-C)，37.1(CH 2，3-C)，150.2(C，4-C)， 75.8(CH，5-C)，28.7(CH2,6-C)，32.8(CH，7-C)，30.4(CH2,8-C)，34.2(CH2,9-C)，61.1(C，10-C)，149.8(C，n-C)，65.5(CH2，12-C)，110.9(CH2，13-C)，18.4(CH 3，14-C)，116.8(CH2，15-C)，171.1(C，12-0Ac)，20.7(CH3，12-0Ac);碳原子标记参见图1。h-NMR谱数据显示一个甲基 信号[δΗΙ .26(s，Me_14)]，一个甲氧基信号[δΗ2.11 (s，12-OAc)]，一个含氧亚甲基信号[