一种高纯度比阿培南的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种高纯度比阿培南的合成方法。
【背景技术】
[0002] 比阿培南是新型1β_甲基碳氢霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性 菌、阴性菌和厌氧菌都具有较强的抗菌活性，更不需要酶制剂合用，对内酰胺酶稳定性 高;此外，几乎无肾毒性，几乎无中枢神经毒性，副作用小。
[0003] 比阿培南是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用制剂品种，2002年3 月在日本批准上市，08年国内2个厂家拿制剂批文并开始有销售。
[0004] 比阿培南的合成，目前所用方法均以MAP与单硫侧链在乙腈体系中低温滴加 N，N_ 二异丙基乙胺制得比阿培南对接物，再去保护基而获得。脱去保护基的方法有两种，第一种 是以氢氧化钯或钯炭或者镍或者铂为催化剂，与高压氢气反应加氢(J. Antibiotics. 1989， 42,374-381；Kenneth J.ffildonger,Journal of antibiotics,1993,46(12):1866-1882； 1^5412103 4?0480100;01^1927867等）；第二种是以锌粉为原料，反应氢化（1'〇81^〇 KumagaiJ.O.C. ,1998,63:8145-8149；CN 101121716)〇
[0005] 然而由于比阿培南对接物具有嗡盐离子型结构，在一般有机溶剂中难以溶解，分 子中又有较大的疏水基团，在水中的溶解度也较小，需要使用水和质子性溶剂混合体系反 应，导致合成结束后，在树脂除盐前需用蒸馏工艺除溶媒。
[0006] 对于比阿对接物的精制，文献J.Antibiotics. 1989,42,374-381报道，对接物合成 后经DMF溶解，再滴加二氯甲烷结晶，解决部分杂质残留，但仍然不能解决硫化物对锌粉的 毒性，以至锌粉氢化反应难以控制。
[0007] 锌粉作为原料反应氢化，其量的使用在文献刘相奎等.Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006,37(12)有提及，但对其量的控制方法和反应体系改为纯水相无研 究。
[0008] 总之，现有工艺中，MAP与单硫侧链合成比阿培南对接物，0.25-0.45N，pH5.0-6.0 磷酸盐缓冲液与乙腈混合体系，锌粉还原脱保护基，30°C以下蒸馏除去乙腈，溶液经大孔树 脂柱吸附，水洗除盐，溶媒水溶液解析后乙醇结晶得产品。有如下问题：
[0009] 1、对接物纯度不高，部分杂质毒化锌粉，使锌粉量无法控制;反应启动快慢无法控 制;杂质生成无法控制。
[0010] 2、需有一步蒸馏除有机溶剂，延长比阿培南在水相的时间，大大增加了比阿培南 的降解，使产品纯度及收率都较低。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种高纯度比阿培南的合成方法，以解决上述问题。
[0012]为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0013]本发明一种高纯度比阿培南的合成方法，包括以下步骤：
[0014] 1)粗制:母核MAP与单硫侧链在纯乙腈或混合乙腈溶媒体系中，0-10°C下滴加 N，N- 二异丙基乙胺合成粗品比阿培南对接物；
[0015] 2)精制:温控25-30°C，用3-5倍体积的乙腈水溶液溶解步骤1)得到的粗品比阿培 南对接物，过滤，25-30°C减压蒸馏除乙腈，加入2-3倍溶解体系体积的结晶试剂结晶，抽滤 干燥，得到精制比阿培南对接物；
[0016] 3)脱保护基:步骤2)得到的精制比阿培南对接物在0.卜0.5N，pH4.0-6.0的缓冲体 系中，直接加入计算量的锌粉还原，搅拌10_20min，过滤，滤液通过大孔吸附树脂，再用无水 乙醇结晶，得到高纯度比阿培南。
[0017] 步骤2)中使用的乙腈水溶液中乙腈和水的比例为1:3-3:1。
[0018] 步骤2)中乙腈水溶液体积(ml)与粗品比阿培南对接物质量(g)的比例为（1 -10): 1〇
[0019] 步骤2)中乙腈水溶液体积(ml)与粗品比阿培南对接物质量(g)的比例为(3-5): 1。
[0020] 步骤2)中采用的结晶试剂为丙酮、丁酮、戊酮或C1-4的醇类中的一种或几种的组 合。
[0021 ] 步骤3)中采用的缓冲体系为EDTA酸-EDTA钠或EDTA-NaOH或EDTA-柠檬酸盐。
[0022]所述缓冲体系为0.2-0.3N，pH为4.9-5.5的缓冲体系。
[0023] 步骤3)中计入的锌粉量的计算是用表面积相等的方法计算所得。
[0024] 锌粉的表面积测定采用BET多点平行测定法。
[0025] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0026] 1、本发明一种高纯度比阿培南的合成方法，在粗品比阿培南对接物脱保护基前加 一步水相体系精制，完全清除含硫杂质，解决其对锌粉的毒化影响，提升比阿培南对接物纯 度，降低比阿培南对接物中的含盐量，增加比阿培南对接物的水溶性。
[0027] 2、采用表面积相等的方法计算所加锌粉的量，很好解决锌粉量的问题，使锌粉脱 保护剂反应可控，主反应进行完全又无异常杂质生成，降低杂质含量。
[0028] 3、脱保护基的过程中，使用EDTA酸-EDTA钠体系，无需有机溶剂参与，直接加入计 算量的锌粉还原，过滤，无需蒸馏，滤液直接通过大孔吸附树脂除盐，缩短了比阿培南在水 相的时间，降低后处理比阿培南的降解，提升产品纯度。
【附图说明】
[0029] 图1为采用本发明精制后的比阿培南对接物的NMR图谱；
[0030] 图2为采用现有技术的比阿培南对接物的NMR对比图谱；
[0031 ]图3为锌粉量不够时脱保护基反应滤液的HPLC图；
[0032]图4为锌粉量过量时脱保护基反应滤液的HPLC图。
【具体实施方式】
[0033]首先，由图3和4的HPLC的跟踪图可知，锌粉过量，主峰后三大异常杂质峰;锌粉不 足，主峰前大杂质峰，根据HPLC图谱的跟踪，最终找到锌粉i的最佳加入量:每lg比阿培南对 接物对应锌粉i最佳使用量为7.24g。
[0034] 实施例1
[0035] 将MAP16g和比阿培南侧链6.5g加入到反应瓶中，加入90ml乙腈、25ml丙酮和 15mlDMF，0度下加入N，N-二异丙基乙胺7.1g，待有晶体析出，养晶lh，抽滤，滤饼加入150ml 二氯甲烷中搅洗lh，抽滤，干燥；
[0036] 滤饼加入50ml、50 %乙腈水溶液，温控25°C溶解30min，抽滤去除不溶