一类含二氟乙基的杂环化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明的技术方案涉及含氟原子的杂环化合物，具体涉及含二氟乙基的杂环化合 物，即含二氟乙氨基的杂环化合物。
【背景技术】
[0002] 氟原子的原子半径小，具有较大的电负性，C-F键键能比C-H键大很多，明显增加了 含氟有机物的稳定性、脂溶性、疏水性，促进其在生物体内的吸收传导从而改变了原有的生 理功能。在医药领域，含氟原子的品种正在逐渐增加，如诺氟沙星就是含氟原子的喳诺酮类 抗菌素药物。近年来，含氟农药的发展迅猛，含氟基团取代芳香环上的其他取代基能够显著 提高农药的活性，如含氟的苯甲酰脲类杀虫剂、含氟拟除虫菊酯类杀虫剂具有活性高和环 境行为优异的特点;含氟杀菌剂如氟吗啉、苯氟磺胺、氟苯嘧啶醇、氟氯菌核利等占含氟农 药的15%左右;含氟除草剂如氟化除草醚等占含氟农药的45%左右;含氟杀螨剂如虫螨腈 以及氟节胺等植物生长调节剂也在广泛使用。这类农药具有用量少、毒性低、药效高和代谢 能力特殊的特点。
[0003] 本发明利用农药分子设计的原理，设计合成了一类含二氟乙基的杂环化合物，并 进行了系统的生物活性筛选，以期为新农药的创制提供更多高效的侯选化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是:提供新的含二氟乙基的杂环化合物的合成方法， 提供这类化合物调控农业、园艺和卫生以及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及其测 定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域的中应用。
[0005] 本发明解决该技术问题所采用的技术方案是:具有农业领域、园艺领域、林业以及 卫生领域杀虫、杀菌及抗植物病毒活性的二氟乙基的杂环化合物的结构通式为I:
[0007] 其中：R1选自2-氯吡啶-5-亚甲基、3，4-二氯异噻唑-5-亚甲基、3，4-二氯异噻唑-5_羰基;R 2选自2-氯吡啶-5-亚甲基、5-氯-1，2，3-噻二唑-4-亚甲基、3，4-二氯异噻唑-5-亚 甲基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-亚甲基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基、5-甲基-1，2，3-噻 二唑-4-羰基、乙氧羰基、乙氧羰基亚甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基烯丙基、2(5H)_呋喃酮-4_基。
[0008] 本发明的含二氟乙基的杂环化合物I的合成方法如下：
[0010] 其中：R1选自2-氯吡啶-5-亚甲基、3，4-二氯异噻唑-5-亚甲基、3，4-二氯异噻唑- 5-羰基;R2选自2-氯吡啶-5-亚甲基、5-氯-1，2，3-噻二唑-4-亚甲基、3，4-二氯异噻唑-5-亚 甲基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-亚甲基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基、5-甲基-1，2，3-噻 二唑-4-羰基、乙氧羰基、乙氧羰基亚甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基烯丙基、2(5H)_呋喃酮-4_基。
[0011]具体分为以下步骤：
[0012] A.中间体II的制备：
[0013] 于50毫升圆底烧瓶中依次加入二氟乙胺III 0.5克，即6.17毫摩尔、杂环卤代物 Μ-Χδ. 87毫摩尔和三乙胺0.60克，即5.87毫摩尔及10毫升乙腈，50摄氏度下搅拌8~12小 时，TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，残余物加入20毫升二氯甲烷，依次用饱 和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗一遍，反萃水层两遍，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，残 余物经200~300目硅胶柱层析纯化得中间体II，洗脱剂为60~90摄氏度的石油醚：乙酸乙 酯，体积比为8:1~2:1，根据取代基的不同，中间体II的收率为70-90%;所述卤代物选自溴 代物、氯代物；中间体II制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
[0014] Β.本发明的含二氟乙基的杂环化合物I的制备：
[0015] 向100毫升两口瓶中依次加入0.97毫摩尔中间体II、1.45毫摩尔R2-C1、0.13克，即 0.97毫摩尔碳酸钾和0.20毫摩尔，即33.2毫克碘化钾，溶于20毫升乙腈后于80摄氏度下搅 拌回流4~8小时，TLC检测反应，反应结束后过滤，滤液减压浓缩，残余物加入二氯甲烷稀 释，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗一遍，用二氯甲烷反萃水相两遍，合并 有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物经200~300目硅胶柱层析纯化得二氟乙基的杂 环化合物I，洗脱剂为60~90摄氏度的石油醚：乙酸乙酯，体积比为5:1~1:1，根据产物的不 同，收率40-70% ;二氟乙基的杂环化合物I制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或 缩小。
[0016] C.本发明的含二氟乙基的杂环化合物I的杀菌活性测定：
[0017] 本发明的含二氟乙基的杂环化合物I的杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法， 具体步骤为:取1.8毫克样品溶解在2滴N，N-二甲基甲酰胺中，即DMF中，然后用含有一定量 吐温20乳化剂的水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫 升于培养皿内，再分别加入9_升FOA培养基，摇勾后制成50微克/毫升含药平板，以添加1晕 升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板 上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待 对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算 相对抑菌率，供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌的种属， 其代号和名称如下:AS:番茄早疫病菌，其拉丁名为:Alternaria solani、BC:黄瓜灰霉病 菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、CA:花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora 3瓜(：111(1；[(3013、62:小麦赤霉病菌，其拉丁名为:6；[1^6^113 2 636、？1:马铃薯晚疫病菌，其 拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、PP:苹果轮纹病菌，其拉丁名为： Physalospora piricola、PS:水稻纹枯病菌，其拉丁名为:Pellicularia sasakii、RC:禾谷 丝核菌，其拉丁名为:Rhizoctonia 06^&1丨8、33:油菜菌核病菌，其拉丁名为:3(：161'01:;[111& sclerotiorum。
[0018] D.本发明的含二氟乙基的杂环化合物I对蚜虫毒杀活性的测定：
[0019] 本发明的含二氟乙基的杂环化合物I对蚜虫毒杀活性的测定采用浸渍法，蚕豆蚜 为室内饲养的正常种群，拉丁名为4口1118 1313111'11；[1^]^6油3〇11(4]^〇;称取供试化合物2.5 毫克于烧杯中，滴加1滴N，N-二甲基甲酰胺，即DMF，加5毫升丙酮振荡溶解样本，再加入有吐 温80的水配成200微克/毫升的待测溶液;将带有至少30头蚕豆蚜的供试蚕豆植株从盆中剪 下，在各待测药液中浸渍5秒钟，取出轻轻甩掉多余的药液，插在已经被水饱和的海绵上保 湿，待药液自然风干后用玻璃罩罩上，玻璃罩上端的开口用纱布封口以防蚜虫逃逸，在培养 室内饲养72小时后检查蚜虫死亡状况，标准为：以试虫能爬行或能站立或六条腿能剧烈运 动的均为活虫；以清水为对照，计算校正死亡率。
[0020] E.本发明的含二氟乙基的杂环化合物I的诱导抗病活性测定：
[0021] 本发明的含二氟乙基的杂环化合物I诱导烟草抗烟草花叶病毒活性的筛选方法如 下，烟草花叶病毒简写为TMV:
[0022] (1).阳性对照植物激活剂:选择质量纯度纯度大于99.5%的噻酰菌胺为阳性对照 的植物激活剂;S-甲基苯并[1，2，3 ]噻二唑-7-硫代羧酸酯简写为BTH;
[0023] (2).含二氟乙基的杂环化合物I的诱导烟草抗TMV活性的筛选方法:离体直接抗病 毒活性的测定采用半叶法进行;活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种 前7天前处理过的烟苗，处理方式包括:喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处 理，每次10毫升，测定浓度为50微克/毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV，将烟苗置 于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化 合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，空白对照和标准药剂对照分别选择水 和 BTH:
[0025] 其中，R为供试化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位：％ ;CK为清水对照叶片的平 均枯斑数，单位:个;I为经供试化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位:个；
[0026] 除了进行上述诱导活性的测定外，同时进行含二氟乙基的杂环化合物I的抗TMV治 疗活性、钝化活性和保护活性的测定。
[0027] 本发明的有益效果是:对含二氟乙基的杂环化合物I进行了先导优化，并对合成的 新化合物进行了杀虫活性、抑菌活性、抗病毒活性的筛选。
[0028] 本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明含二氟乙基的杂环化 合物I的合成与生物活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其 是生物活性仅是举例说明，而非限制本专利，【具体实施方式】如下：
[0029] 实施例1 [0030] 中间体II的制备：
[00311 于50毫升圆底烧瓶中依次加入2,2_二氟乙胺(0.5克，6.17毫摩尔）111、杂环类卤 代物RlX(5.87毫摩尔）和三乙胺(0.60克，5.87毫摩尔）及10毫升乙腈，50摄氏度条件下搅 拌8~12小时，TLC检测反应，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，残余物加入20毫升二氯甲烷， 依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗一遍，反萃水层两遍，合并有机相，无水硫酸镁干 燥，浓缩，残余物经200~300目硅胶柱层析纯化得中间体II，洗脱剂为60~90摄氏度的石油 醚：乙酸乙酯，体积比为8:1~2:1，根据取代基的不同，中间体II的收率70-90%，所述卤代 物选自溴代物、氯代物。
[0032] 实施例2
[0033] 本发明的含二氟乙基的杂环化合物I的制备：
[0034] 向100毫升两口瓶中依次加入中间体II(0.97毫摩尔）、氯代物R2C1 (1.45毫摩尔）、 碳酸钾(0.13克，0.97毫摩尔）和(33.2毫克，0.20毫摩尔），溶于20