一类新型NMOFs(IRMOF-3)药物载体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类具有肿瘤靶向作用的新型卟啉修饰NMOFs (IRM0F-3)药物载体及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着金属-有机骨架(Metal-organic frameworks，MOFs)材料的研究进展，纳米级 MOFs(NMOFs)材料展现出了许多优异的适合作为药物载体的性能，包括：由于具有适于包封 药物的高孔表面积和大孔径而具有较高的载药量；由于金属与配体间相对不稳定的配位键 而具有的生物可降解性;通过修饰手段可使其携带多种功能基团；开放的金属位点或配体 上开放的路易斯酸或碱位点使其与药物分子间有更强的相互作用、并可对药物进行可控释 放等，一些功能性MOFs材料具有优异成像性能，可被检测手段实时监测，是一种有潜力的靶 向传输治疗药物的纳米载体。
[0003] 文献研究表明：近年来人们利用卟啉类化合物能够选择性地在肿瘤细胞中富集的 特点，将卟啉类化合物通过共价键的方式与其他具有抗肿瘤活性的化合物连接起来，将其 他抗癌药物选择性地富集于肿瘤组织中，减少药物在正常组织中的分布，从而降低药物的 毒副作用，又可与卟啉衍生物抑制肿瘤细胞的作用协同。
[0004] 为了得到具有肿瘤靶向作用的新型NMOFs药物载体，以卟啉类化合物修饰NMOFs材 料(IRM0F-3)，利用卟啉类化合物对肿瘤细胞的靶向定位作用，将抗肿瘤药物定向带入肿瘤 组织中，减少药物在正常组织中的分布，从而降低药物的毒副作用
[0005] 本领域目前需要得到全新结构的具有肿瘤靶向作用的新型匪OFs药物载体，为研 究开发安全、有效进入临床应用的NMOFs纳米药物载体提供基础。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一类具有肿瘤靶向作用的功能化卟啉修饰的匪0Fs(IRM0F- 3)材料(I)及其制备方法。所述的卟啉修饰的NMOFs (IRM0F-3)材料(I)未见文献报道。
[0007] 所述的一类具有肿瘤靶向作用的新型卟啉修饰NMOFs (IRM0F-3)材料(I)的结构如 下：
[0009] 其中，所述X表示碳原子或硫原子或氮原子中的一种或多种；
[0010] 其中，所述R表示氢原子或卤素原子或羟基或氨基或氰基或羧基或选自C1~C15的 烷基、取代的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烃 基、Cl~C15的炔烃基、C6~C15的芳基和Cl~C15的杂环基中的一种或多种；
[0011] 其中，所述心表示氢原子或卤素原子或羟基或氨基或氰基或选自C1~C15的烷基、 取代的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烃基、C1 ~C15的炔烃基、C6~C15的芳基和C1~C15的杂环基中的一种或多种；
[0012] 所述心表示氢原子或卤素原子或羟基或氨基或氰基或选自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烃基、C1~C15 的炔烃基、C6~C15的芳基和C1~C15的杂环基中的一种或多种；
[0013] 所述R3表示氢原子或卤素原子或羟基或氨基或氰基或选自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烃基、C1~C15 的炔烃基、C6~C15的芳基和C1~C15的杂环基中的一种或多种；
[0014] 所述R4表示氢原子或卤素原子或羟基或氨基或氰基或选自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烃基、C1~C15 的炔烃基、C6~C15的芳基和C1~C15的杂环基中的一种或多种；
[0015] 所述他表示氢原子或卤素原子或羟基或氨基或氰基或选自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烃基、C1~C15 的炔烃基、C6~C15的芳基和C1~C15的杂环基中的一种或多种；
[0016] 所述R6表示氢原子或卤素原子或羟基或氨基或氰基或选自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烃基、C1~C15 的炔烃基、C6~C15的芳基和C1~C15的杂环基中的一种或多种；
[0017] 其中，所述n表示〇~15;
[0018]本发明提供了如式(I)所示的一类新型卟啉修饰的NMOFs (IRM0F-3)材料的制备方 法，合成路线如下所示，包括以下步骤：
[0020] a )所述化合物（1)(参考文献 J. Am. Chem. So c. 1975,97(6): 1427-1439; J.Org.Chem. 1989,54(11) :2753-2756方法合成)在有机溶剂中在碱的作用下与二卤代烷反 应得到化合物（2 )，其中，二卤代烷与原料的摩尔比为2~20:1，反应时间为6~24h，反应温 度为室温至80°C;
[0021 ]所使用的二卤代烷试剂为Cl~C15烷基所连接的二卤代烷，优选二溴代烷；
[0022]所用的溶剂为卤代烷或DMF或多卤代烷，优选二氯甲烷、DMF;
[0023] 所使用的碱为K2C03，NaOH，三乙胺，啦啶，咪唑，优选K2C0 3;
[0024] (参考文献:有机化学，1989,9(4):321-324;高等学校化学学报，1983,4(3):381-384)
[0025] b )所述化合物（2 )在有机溶剂中在碱的作用下与NMOFs材料IRM0F-3 ( ZruO (C8H5N〇4)3)，参考文献J.Am.Chem.Soc.，2006,128,1304-1315)反应得到化合物（I)，其中， 化合物(2)与IRM0F-3的摩尔比为2~20:1，反应时间为6~24h，反应温度为室温至80°C;
[0026] 所用的溶剂为卤代烷或DMF或DMS0,优选DMS0;;
[0027] 所使用的碱为K2C03，NaOH，三乙胺，啦啶，咪唑，优选K2C0 3;
[0028] 本发明以单羟基卟啉为原料，经过与二卤代烷反应，得到单卤代卟啉醚，该产物进 一步与NMOFs材料IRM0F-3反应，得到卟啉修饰的NMOFs (IRM0F-3)材料(I);
【具体实施方式】
[0029] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制。实施例的具体合成路线如下：
[0031] 实施例1
[0032] 5-(4-羟基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉（1)的合成
[0033] 将苯甲酸（4 · 60mL，45mmol)、对羟基苯甲酸（1 · 83g，15mmol)和180mL丙酸加入到 500mL三颈瓶中，在磁力搅拌下加热回流，体系控制在微沸状态。用滴液漏斗缓慢滴加新蒸 吡咯(4.15mL，60mmo 1)与20mL丙酸的混合溶液，30miη加完，滴加的过程中，溶液颜色由橙黄 色逐渐变为棕黑色。继续搅拌回流50min，然后蒸去2/3丙酸，冷却到室温，在搅拌下加入 80mL乙醇，放置过夜。抽滤，并用乙醇洗涤晶体，真空干燥，得深紫色晶体。将粗产品溶于氯 仿中，以未经处理的氯仿(AR)作淋洗剂，中性Al 2〇3作为固定相，进行柱层析分离。收集第二 紫色带，浓缩，干燥