一种外排泵抑制剂n-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，具体地指一种外排栗抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及 其衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 外排栗是存在于细菌细胞膜上的一类蛋白质。研究发现，许多细菌可以通过外排 栗系统将进入胞内的抗菌药物栗出胞外，从而使菌体内药物浓度降低而导致耐药。细菌外 排栗与细菌耐药有关，为解决细菌耐药性问题，近年来外排栗抑制剂设计与高效合成受到 广泛关注。芳基取代的吲哚衍生物存在于许多天然产物、药物分子和农药化合物中，大多具 有重要的生理活性和药用价值。尤其是具有N-氢结构的芳基吲哚化合物，在新药研发中通 常被优先考虑为先导化合物而进行研究。如:N-氢-5-硝基苯基取代的吲哚INF55对细菌外 排栗具有高效地抑制作用，能够直接结合NorA蛋白从而破坏细菌质子栗。因此，发展有效合 成N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的一般方法，对解决细菌耐药性问题具有实际意义（以下五 种化合物为现有的2-芳基吲哚结构）。
[0004] 合成芳基取代的吲哚最常用的策略是对吲哚母核直接的C-H芳化反应，各种芳化 试剂如芳经，卤代芳经，芳基金属试剂，芳基磺酸酯试剂，有机娃试剂，有机硼酸试剂已经被 有效的应用于合成芳基取代的吲哚。但是，这些研究方法主要集中制备C3位芳基取代的吲 哚。其主要原因是吲哚的C2-H键的活性比C3-H键的活性低，芳基化试剂优先作用于吲哚的 C3位，因此，关于吲哚C2位的官能化反应的研究较少，尤其是直接的C-H芳化反应存在一定 挑战和困难。目前已经报道的几例方法也存在反应条件苛刻，
[0005] 操作复杂，收率低等缺点。更重要的是无法合成具有N-氢结构的C2位芳基取代的 吲哚化合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就是要解决上述【背景技术】的不足，提供一种步骤简单、收率高、具有 N-氢结构的2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法。
[0007]本发明的技术方案为：一种外排栗抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方 法，其特征在于，合成路线如下所示：
[0009]其中：R1为硝基或氰基;R2为甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、 溴、氢中的一种；
[0010] 合成步骤为:N2保护下，将2-氯嘧啶加入溶有吲哚A、NaH的二甲基甲酰胺DMF体系 中120-140°C下反应完全，经后处理提纯得到含N-嘧啶结构的固体中间体I;将中间体I、芳 基硼酸4-R2C6H4-B(0H)2、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl 2]2在溶剂CH30H中60-80°C下反应完 全，经后处理提纯得到含N-嘧啶-2-芳基结构的固体中间体Π ;N2保护下，将中间体Π 溶于 ^甲基亚讽DMS0中，加入乙醇纳EtONa后100-130°C下反应完全，经后处理提纯得到去除N -嘧啶结构的产物m。
[0011]优选的，具体步骤为：
[0012] a. N2保护下，吲噪A溶解于二甲基甲酰胺DMF中，冰浴冷却下加入NaH，自然升至室 温后搅拌0.5-1小时，再次冰浴冷却并向体系中缓慢加入溶有2-氯嘧啶的DMF溶液，加毕后 置于120-140°C油浴中反应，TLC检测至反应完全，经后处理提纯得到固体中间体I;
[0013] b.在容器中加入中间体I、芳基硼酸4-R2C6H4-B(0H)2、三氟乙酸银、催化剂[RhCp* Cl2]2、溶剂CH30H，置于60-80°C油浴中反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到固体中 间体Π ;
[0014] c. N2保护下，在反应瓶内将中间体Π 溶于二甲基亚砜DMS0中，冰浴冷却下加入乙 醇钠 EtONa，加毕后置于100-130°C中油浴反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到产 物m〇
[0015] 进一步的，各步骤投料比为以下摩尔比：
[0016] &.吲哚厶:恥!1:2-氯嘧啶=1:1-1.6:1-1.6 ;
[0017] b.中间体I:芳基硼酸4-r2c6H4-b(oh)2:三氟乙酸银:催化剂[RhCp+cidFm.s- s^o.in-o.os;
[0018] C.中间体Π :乙醇钠 EtONa = l:4-8。
[0019] 4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，各步骤投料比为以下摩尔比：
[0020] &.吲哚厶:恥!1:2-氯嘧啶=1:1.2 :1.2;
[0021] b.中间体I:芳基硼酸4-R2C6H4_B(0H) 2:三氟乙酸银:催化剂[RhCp*Cl2] 2 = 1: 2:4: 0.01；
[0022] c.中间体 Π :乙醇钠 Et0Na = l:5。
[0023] 进一步的，步骤a中后处理提纯为:将反应所得物经H20淬灭、EtOAc萃取、饱和NaCl 洗涤、无水硫酸镁干燥、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到固体中间体I。
[0024]进一步的，所述步骤b中后处理提纯为：将反应所得物用硅藻土滤去不溶物，经 CH2C12洗涤、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到固体中间体Π 。
[0025] 进一步的，所述步骤c中后处理提纯为:将反应所得物经H20淬灭、EtOAc萃取、饱和 NaCl洗涤、无水硫酸镁干燥、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到产物ΙΠ 。
[0026] 本发明中室温为15-30°C。中间体IIC2上的-(4-R2苯基）由芳基硼酸上的4-R 2C6H4-提供，因此，芳基硼酸的R2与中间体Π 的R2相同，本发明使用的芳基硼酸均为市售产品。催化 剂[RhCp*Cl2] 2为现有的催化剂，溶剂二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMS0和甲醇体积根据实 验容器选择。
[0027]本发明的有益效果为：
[0028] 1.本发明吲哚C5上官能团R1选择吸电子能力极强的硝基或氰基，硝基或氰基的存 在普通催化体系下会使C2上无法发生反应，芳基官能团无法上C2位，合成较为困难，然而含 有硝基或氰基的吲哚在医药、生物领域有较为广泛的应用，本方法成功合成C5上含有硝基 或氰基的N-氢-2-芳基吲哚，对其在各领域的应用研究具有重要的意义。
[0029] 2.本发明以市售吲哚为原料，使用容易安置和移除的嘧啶基作为导向基团，以C-H 活化/芳化反应为关键步骤，实现了关键中间体N-嘧啶-2-芳基吲哚的高效合成。通过简便 方法，移除该中间体上的嘧啶导向基团，以较高收率获得外排栗抑制剂N-氢-2-芳基吲哚衍 生物。
【具体实施方式】
[0030] 下面具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0031] 实施例1
[0033] 本实施例中：R1为硝基;R2为氢。
[0034] 步骤a. N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚（5. Ommo 1，810.7mg)， 并溶于DMF( 15mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(6. Ommol，144mg)，自然升至 室温（本实施例室温为25°C)继续搅拌0.5h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶 (6.0111111〇1，687.21^)的01^(51^)溶液，加毕后置于130°(3油浴中反应，孔(：(用薄层层析色谱 法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H 20(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏 斗，用Et0Ac(15mL X 2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl (20mL X 1)洗涤。分液后，用无水硫酸 镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）= 10-3:1，本 实施例优选V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=5:1]，即得到纯净的产物1-1，收率:82%。
[0035] 化合物1-1经测试：
[0036] 熔点：244-245°C
[0037] 咕 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm)8.92((1, J = 9.3，1H)，8.77(d，J = 4.8,2H)，8.55(s， lH),8.44(d ,J = 3.9,lH),8.22(d ,J = 9.3,lH),7.18(t ,J = 4.8,lH),6.84(d ,J = 3.6,1H)
[0038] 13C NMR( 100MHz，CDCl3)S(ppm) 158 ·4，157 · 2，143 · 3，138 · 39，131 · 0，128 · 9，118 · 9， 117.4,117.2,116.4,107.7.
[0039] IR v:1612,1564,1422,1310,1257,1078,975,883,741cm_1.
[0040] 高分辨:计算值：[M]+240.0647，实测值:240.0650.
[0041 ] 步骤b ·在lOmL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚1-1 (0 · 2mmol， 48mg)、苯硼酸（0 · 4mmol，48 · 8mg)、三氟乙酸银（0 · 8mmol，176 · 7mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2 (0.002mo 1，1.24mg)以及CH30H( 1. OmL)。置于60°C油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后 处理提纯:反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2C1 2( 15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅 胶柱层析分离纯化[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=8-2:1，本实施例优选￥(石油醚）^(乙酸乙 酯）=8:1 ]，即得到纯净的化合物II-1，收率:78%。
[0042] 化合物II-1经测试：
[0043] 熔点：175-176°C.
[0044] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm)8.73((1, J = 4.8Hz，2H)，8.57((1, J = 2.1Hz，lH) ,8.16 (dd，J = 9.2,2.2Hz，lH)，8· 12(d，J = 9.2Hz，lH)，7.32(dd，J = 6.6,3.5Hz，3H) ,7.29-7.22 (m，3H)，6.91(s，lH).
[0045] 13C NMR(100MHz，CDCl3)S(ppm)Sl58·5，157·3，143·7，143·3，140·7，132·6，128·7， 128.3,128.2,128.0,118.8,118.7,117.2,112.9,108.3.
[0046] IR v：1560,1502,1416,1326,1070,900,813,752,689cm_1.
[0047] 高分辨:计算值：[M+Na]+339.0852，实测值:339.0786.
[0048] 步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-苯基-5-硝基吲哚II-l (1 · Ommo 1，316 · 3mg)，并溶于DMSO(5mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa (5. Ommol，340.0 mg)。加毕后置于110°C中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯： 向体系中加入H20(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用Et0Ac(15mLX3)萃取，合并有机 相，用饱和NaCl(20mLXl)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱 层析分离纯化[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=5-3:1，本实施例优选￥(石油醚）^(乙酸乙酯）= 3:1 ]，即得到纯净的产物ΙΠ -1，收率:89%。
[0049] 产物m-i经测试：
[0050] 熔点：175-176°C.
[0051] 咕 NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm)12.32(s，lH)，8.55(s，lH)，8.03(d，J = 8.9Hz，lH)， 7.92(d ,J = 7.7Hz,2H) ,7.58(d ,J = 8.9Hz , 1H), 7.53(t ,J = 7.3Hz , 2H), 7.41 (t ,J = 7.2Hz , 1H),7.19(s,1H).
[0052] 13C NMR(100MHz，CDCl3)S(ppm)141.9,141.5,140.8,140.8,131.5,129.6,128.9， 128.4,125.9,117.4,112.1,101.3.
[0053] IR v：3337,1616,1505,1462,1324,1066,932,809,742cm_1.
[0054] 高分辨:计算值：[M+Na]+261 · 0634，实测值:261 · 0634 ·
[0055] 实施例2
[0057] 本实施例中：R1为硝基;R2为甲基。
[0058] 步骤a. N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚（5. Ommo 1，810.7mg)， 并溶于DMF( 15mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(6. Ommol，144mg)，自然升至 室温（本实施例室温为15°C)继续搅拌0.6h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶 (6.0111111 〇1，687.21^)的01^(51^)溶液，加毕后置于130°(3油浴中反应，孔(：(用薄层层析色谱 法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H 20(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏 斗，用Et0Ac(15mL X 2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl (20mL X 1)洗涤。分液后，用无水硫酸 镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=3:1]，即得 到纯净的产物1-1，收率:79%。
[0059] 步骤b ·在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚1-1 (0 · 2mmol， 48mg)、4_甲基苯硼酸（0 · 3mmol，40.8mg)、三氟乙酸银（0 · 6mmol，132 · 5mg)、催化剂[RhCp* Cl2]2(0.003mol，1.86mg)以及CH30H(2.0mL)。置于70°C油浴中反应，TLC检测反应至完全。进 行后处理提纯:反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH 2C12( 15mL)洗涤，减压除去有机溶剂， 用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=7:1]，即得到纯净的化合物11-2,收率： 80% 〇
[0060] 化合物II-2经测试：
[0061] 熔点：171-172°C.
[0062] 4 匪R(400MHz，CDCl3)S(ppm)S8.72((1, J = 4.8Hz，2H)，8.55((1, J = 2.2Hz，1H)， 8.14(dd，J = 9.1，2.3Hz，lH)，8.07(d，J = 9.1Hz，lH)，7.22(t，J = 4.8Hz，lH)，7.14(t，J = 7.4Hz，4H)，6.86(s，lH)，2.36(s，3H).
[0063] 13C NMR(100MHz，CDCl3)S(ppm)158·5，157·5，143·9，143·4，140·8，138·0，129·8， 129.1,128.8,128.2,118.7,118.6,117.1,112.8,107.8,21.2.
[0064] IR v：1601,1562,1412,1269,1118,1067,989,895,742cm_1.
[0065] 高分辨:计算值：[M+Na]+353 · 1009，实测值:353 · 0989 ·
[0066] 步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-甲基苯基)-5-硝基吲哚II-2 (1 .Ommol，330.3mg)，并溶于DMSO(lOmL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa (6. Ommol，408mg)。加毕后置于120°C中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向 体系中加入