甲巯咪唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甲巯咪唑的制备方法。
【背景技术】
[0002] 甲巯咪唑(Methimazole)为抗甲状腺药物。适用于各种类型的甲状腺功能亢进症， 尤其适用于:病情较轻，甲状腺轻至中度肿大患者;青少年、儿童及老年患者；甲状腺手术后 复发，又不适于用放射性碘-131治疗者;手术前准备和作为碘-131放疗的辅助治疗。
[0003] 现有技术中 Guziec 等人(J. Org. Chem. 1994,59,4691-4692)公开了 一种甲巯咪唑 的制备方法，以N-甲基咪唑为原料，与正丁基锂反应，然后再加入硫粉回流反应，最后得到 甲巯咪唑粗品的收率42%。该方法反应条件苛刻，滴加正丁基锂在-78°C，难以工业化放大 生产，并且后处理采用水淬灭调酸后，需要用到氯仿进行萃取。氯仿为二类和易制毒溶剂， 应该限制使用，且氯仿同样是遗传毒性警示结构物质，在药物合成中应避免使用。
[0004] 因此，现有甲巯咪唑的制备方法仍有待改进。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。本发明的目的就 是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、条件温和，完全适合工业化生产的甲巯咪唑制备 方法。
[0006] 根据本发明的一方面，本发明提供了一种制备甲巯咪唑的方法，包括：（1)将N-甲 基咪唑溶解在第一有机溶剂中，以便获得第一反应液，将正丁基锂溶解在第二有机溶剂中， 以便获得第二反应液；（2)于_15°C~0°C下，所述第二反应液滴加至所述第一反应液中，保 温反应0.5~2小时后，加入单质硫，以便获得第三反应液；（3)将所述第三反应液升温回流 反应6~10小时，用冰水浴淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0~7.0，以便获得第四反应液； (4)将所述第四反应液进行浓缩，以便获得浓缩后的固体；（5)将所述浓缩后的固体、活性炭 加入至乙酸乙酯中，进行加热溶解，回流搅拌1小时，过滤，以便获得滤液；（6)将所述滤液进 行减压浓缩，以便获得甲巯咪唑。发明人经过试验发现，将正丁基锂的滴加温度由-78°C升 高至-15°C~0°C，单质硫加入温度保持与正丁基锂相同，由此可以为N-甲基咪唑与正丁基 锂以及硫粉提供良好的反应环境，进而提高甲巯咪唑的收率，反应收率可由现有技术报导 的得到甲疏味唑粗品收率42%，提尚至本发明技术中甲疏味唑经精制后的精制品收率在 79%以上。进一步地，利用本发明方法制备得到的甲巯咪唑，其纯度高，均达到了99%以上。
[0007] 根据本发明的一些实施例，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。由此，避免了环境不友 好溶剂-氯仿的大量使用。
[0008] 根据本发明的一些实施例，所述第二有机溶剂为正己烷。
[0009] 根据本发明的一些实施例，N-甲基咪唑：正丁基锂：单质硫的摩尔比为1: (1.2~ 1.3): (1.2~1.4)。发明人意外地发现，参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉以1: (1.2~1.3): (1.2~1.4)的摩尔比投料，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在第一 有机溶剂中得到充分反应，进而提高甲巯咪唑的产率。
[0010] 根据本发明的一些实施例，N-甲基咪唑：正丁基锂：单质硫的摩尔比为1:1.25: 1.30。发明人意外地发现，参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉的摩尔比为1:1.25: 1.30时，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在第一有机溶剂中得到充分反应，进而 提尚甲疏味唑的广率。
[0011] 本发明所述制备方法具有以下优势：（1)其后处理简单，省去了繁琐的萃取和洗涤 操作步骤，避免了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用，克服了前者难以实现工业化生产的困 难，并取得了有益的效果；（2)工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业化大生 产；（3)大大提高了甲巯咪唑的反应收率以及纯度，其将甲巯咪唑的反应收率由现有技术报 导的得到甲巯咪唑粗品收率42% (其精制后收率肯定会低于42%)，提高至本发明技术中甲 疏味唑经精制后的精制品收率在79%以上，进一步地，利用本发明方法制备得到的甲疏味 唑相对于现有技术，其用气相色谱检测的纯度高。
【附图说明】
[0012] 图1是根据本发明实施例1制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
[0013]图2是根据本发明实施例2制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
[0014] 图3是根据本发明实施例3制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
[0015] 图4是根据本发明实施例4制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
[0016] 图5是根据本发明实施例5制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
[0017]图6是根据本发明实施例6制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
[0018] 图7是根据本发明实施例7制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；以及
[0019] 图8是根据本发明对比实施例1制备得到甲巯咪唑的气相色谱图。
【具体实施方式】
[0020] 本发明具体的制备方法如下：
[0021] N-甲基咪唑溶解在四氢呋喃中，在-15°c~0°C下滴加正丁基锂-正己烷溶液，然后 保温反应0.5~2小时。然后在该温度下分批加入单质硫，加料完毕后升温回流反应6~10小 时，薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0~7.0， 再将反应体系浓缩至干。将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流搅拌1小 时，过滤，滤液减压浓缩后得到甲巯咪唑。
[0022]本发明的合成路线如下：
[0024]我们意外的发现，本发明参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉以1: (1.2~ 1.3): (1.2~1.4)的摩尔比投料，当N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉的摩尔比为1:1.25 : 1.30时，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在四氢呋喃中得到充分反应，进而提高 甲巯咪唑的产率。
[0025] 本发明人经过试验发现，将正丁基锂的滴加温度由_78°C升高至_15°C~0°C，单质 硫加入温度保持与正丁基锂相同，由此可以为N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉提供良好的 反应环境，进而提高甲巯咪唑的收率，反应收率可由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收 率42%，提尚至本发明技术中甲疏味唑经精制后的精制品收率在79%以上。而且，本发明方 法制备得到的甲巯咪唑，其纯度高，均达到了 99 %以上。
[0026] 本发明所述的制备方法，其后处理简单，省去了繁琐的萃取和洗涤操作步骤，避免 了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用，克服了前者难以实现工业化生产的困难，并取得了有 益的效果。本发明所述的制备方法，工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业 化大生产。而且本发明所述的制备方法，大大提高了甲巯咪唑的反应收率，其将甲巯咪唑的 反应收率由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收率42% (其精制后收率肯定会低于42%)， 提尚至本发明技术中甲疏味唑经精制后的精制品收率在79 %以上。而且，本发明方法制备 得到的甲巯咪唑相对于现有技术，其用气相色谱检测的纯度高。
[0027]实施例
[0028] 下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。
[0029] 实施例1
[0030] 将N-甲基咪唑8.21克（IOOmmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降 温至-15°C滴加正丁基锂-正己烷溶液48毫升（含正丁基锂120mm〇L，2.5m〇L/L)，滴加完后 在-15°C保温反应2小时，然后在此温度下分批加入3.84克（120mmoL)单质硫，加完后缓慢升 至室温搅拌反应10小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节 pH至5.0~5.5,然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性 炭加热溶解，回流脱色约