一种邻萘醌衍生物及其制备方法和医药用图
【专利说明】一种邻萘醌衍生物及其制备方法和医药用途 技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种邻萘醌衍生物，包括这个化合物制备方 法及作为制备治疗恶性肿瘤的药物的用途。 【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，攻克和治愈恶性肿瘤已成为当今世界各国药 物研究的热点之一，寻找高效、低毒和特异性强的抗肿瘤药物依然是抗肿瘤药物研究的主 要方向，NQOl为体内一种重要的Π 相反应酶，通过去电子还原反应参与机体内外源物质代 谢过程。NQOl与醌类物质解毒，抗癌药物生物激活，p53蛋白稳定性调节及TNF-α诱导凋亡效 应密切相关，从而在细胞的转化、凋亡及保护中发挥重要作用。NQOl在多种肿瘤细胞特别 是肺癌、结肠癌、乳腺癌细胞中的表达远高于正常组织。由于NQOl在肿瘤细胞的高表达及其 生物活化的特性，它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。邻萘醌类化合物是天然广泛 存在的一类化学成分，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤及抗氧化等多种生物活性。含邻萘醌结构 的代表性化合物有β-拉帕醌、Mansonone E、二氢丹参酮、丹参酮IIA和沙尔威辛等。最近文 献报道该类型的邻醌类化合物可作为NQOl酶的底物，在NQOl酶的介导下通过产生活性氧的 方法，选择性的杀死肿瘤细胞。
[0003] 1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶类化合物为8-氮杂鸟嘌呤的结构类似物，具有抗癌， 抗菌等多种多种活性，许多化合物已经成功开发为医药和农药中间体。因此，对这类化合物 的合成已引起药学家的广泛的兴趣。
[0004] 近年来，在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合，作为药物发现的新策 略，受到合成化学及药物化学家极大的重视。杂合体化合物一般具有比母体化合物更好的 亲和力和药理作用，是发现具有自主知识产权新化学实体药物的有效途径。本发明的创新 之处在于合成了一种邻萘醌与噻二唑并[3,2_a]嘧啶的杂合体，该化合物目前尚未有报道。 体外细胞毒与拓扑异构酶I抑制试验表明该化合物对测试癌细胞与拓扑异构酶I均有较强 的抑制作用，与NQOl的分子对接实验和NQOl活性实验表明，该化合物与NQOl具有较高的亲 和性，能被NQOl活化，产生活性氧自由基，选择性杀灭肿瘤细胞，可作为靶向拓扑异构酶I或 NQOl的抗癌药物进一步开发。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种邻萘醌衍生物。
[0006] 本发明的另一目的在于提供所述邻萘醌衍生物的制备方法和医药用途。
[0007] 为了实现本发明目的，本发明的邻萘醌衍生物，其为具有式I所示结构的化合物：
[0008] 具体地说，本发明的邻萘醌衍生物为5-甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i ] [ I，3，4 ]噻 二唑并[3，2-a]喹唑啉-6，7-二酮，分子式:C21H15N3O 2S、分子量:373.09、外观:红棕色固体。
[0009] 本发明还提供上述邻萘醌衍生物的制备方法，将反应物2-羟基-1，4-萘醌、3-甲基 苯甲醛、5-甲基-2-氨基-1，3,4_噻二唑和适量DMF加入到圆底烧瓶中，在130 °C加热反应5-8小时。反应完全后，将所得混合物冷却至室温，加水洗涤，沉淀过滤，柱层析纯化，得到目 标化合物5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i] [ 1，3，4]噻二唑并[3，2-a]喹唑啉-6，7-二酮。
[0010] 本发明制备方法的反应式为：
本发明提供的上述邻萘醌衍生物为拓扑异构酶I抑制剂和双电子氧化还原酶NQOl的有 效底物，可用于制备治疗恶性肿瘤的靶向药物。
[0011] 本发明的优点及有益效果在于： 1. 本发明的杂合体具有邻萘醌衍生物的结构，结构新颖，具有较强的抗癌活性和好的 选择性； 2. 本发明化合物的抗肿瘤活性和成药性优于β_拉帕醌； 3. 与拓扑异构酶I抑制试验表明该化合物对拓扑异构酶I均有较强的抑制作用； 4. 与NQOl的分子对接实验和NQOl活性实验表明，该化合物与NQOl具有较高的亲和性， 能被NQOl活化，产生活性氧自由基，选择性杀灭肿瘤细胞，可作为靶向NQOl的抗癌药物进一 步开发； 5. 本发明的制备方法具有绿色环保，原料易得，操作简单的特点。 【具体实施方式】
[0012] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0013] 实施例1化合物的合成 将反应物1.74 g 2-羟基-1,4-萘醌、1.20 g 3-甲基苯甲醛、1.15 g 5-甲基-2-氨基-1，3,4_噻二唑和10 mL二甲基甲酰胺加入到50 mL圆底烧瓶中，在130 °C加热反应5-8小 时。反应完全后，将所得混合物冷却至室温，加入50 mL的蒸馏水，沉淀过滤，柱层析纯化，得 相应的红棕色产品5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i] [ 1，3，4]噻二唑并[3，2-a]喹唑啉-6,7-二酮1.16 g，产率为31%。
[0014] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 8.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29-7.10(m, 4H), 6.59 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); 13C 匪R (100 MHz, CDCl3) δ: 179.1, 175.9, 167.7, 154.2, 152.2, 140.2, 138.5, 134.6, 134.5, 131.1, 130.9, 129.7, 128.8, 128.7, 128.2, 126.7, 124.5, 111.8, 60.4, 21.5, I7.0；ESI-HRMS m/ z [M+Na]+: 396.0773〇 [0015]实施例2体外抗肿瘤活性试验 采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以人肝癌细胞HepG2和结肠癌细胞HCTl 16 为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10%小牛血清的RPMI 1640培养基配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200 yL，37°C，5% CO2培养24 h。设立阴性对照组，阳性对照组及给药组。实验组换新的含不同浓度被测样品 的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，阳性对照组给予阳性对照药阿霉素（用完全 培养基稀释至浓度为10 μπιο?·!/1L每组设3-5平行孔，37 °C，5%⑶2培养4-5天。弃去 上清液，每孔加入200 yL新鲜配制的含0.2 mg/mL MTT的无血清培养基。37 °C继续培养4 小时。小心弃上清，并加入200 yL DMS0,用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长 为570 nm，参比波长为450 nm测定光密度值。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率:月中 瘤细胞生长抑制率％ = (l_〇D实验/OD对照）X100%。以5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并
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