制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及制备1，2,3,4-四氨化糞和糞衍生物的新方法。由于有用的构造单元或 由于它们的生物活性，运样的化合物被认为是引人关注的。
【背景技术】
[0002] 包含诸如糞或1，2,3,4-四氨化糞核屯、的二环核屯、的化合物是特别引人关注的，因 为它们具有生物活性，或者因为它们是合成其它化合物的有价值的中间体。因此，存在对研 发运样的化合物的新的合成方法的持续关注。
[0003] 在EP1831159中，制备了 1，2，3，4-四氨化糞衍生物，其用于治疗CNS疾病和胃肠道 素乱，如下面的方案所示，从氣-四氨糞酬开始。
[0004]
[0005] 根据该方法，从各自的苯横酷基中间体获得胺需要五个步骤，并且另外，其使用 LiAl化和NaN3,其已知难W在工业规模中操作。
[0006] 在EP0728738中，根据下面的方案制备1，2,3,4-四氨化糞(和巧满)衍生物。
[0007]
[0008] 该合成路线需要使用金属催化剂用于氨化步骤。
[0009] EP1564202由7-甲氧基-四氨糞酬制备了阿戈美拉汀(Agomelatine)，一种用于治 疗严重抑郁障碍的化合物化P0447285B1):
[0010]
[0011] 该方法是非常短的，但是使用了节胺和庚酸，其是显示毒性的物质。
[0012]
[0013] W02012046253A2根据上面的方案制备了阿戈美拉汀。该方法需要非常低的溫度(- 70°CW下）用于进行第一个步骤，在制作过程中条件难于保持。还认为包括还原CN基团和消 除双键的形成的第二步骤是与现有技术中发现的报道相冲突的反应。
[0014] 在EP2562151A1中，通过根据下面的方案制备的氯乙基糞衍生物制备了阿戈美拉 汀。该方法W两个可能的路线进行：i)形成各自的邻苯二甲酯亚胺并且水解，ii)形成各自 的硝基-衍生物并且随后催化氨化，iii)形成各自的N，N-二甲酯胺基乙基衍生物，随后水 解。然后在已知条件下将获得的乙胺中间体乙酷化为阿戈美拉汀。
[0015]
[0016] 该方法也非常的长，并且包括使用已知的为遗传毒性物质的硫酸二甲醋。
[0017] 鉴于上述缺点，仍然存在对运样的糞和1，2,3,4-四氨化糞衍生物的合成方法的需 要，其将使用更安全的试剂，将简短并同时适于工业化。
【发明内容】
[0018] 本发明公开了由式I的化合物制备式IV的化合物的新的方法，
[0019]
[0020] 其中环A可W是芳族或杂芳族环，其中每个可W任选地被取代，并且Y可W是面素， 优选地为氯原子、径基或被保护径基、氨基或取代的氨基、酷胺基或取代的酷胺基、或邻苯 二甲酯亚胺基团。
[0021] 具体地，本发明公开了通过包括締丙型重排步骤的新方法由式I的化合物制备式 IV的化合物。
[0022] 将式I的化合物转化为式IV的化合物的新方法包括下面的步骤：
[0023] a)式I的化合物的締丙型重排，提供式II的化合物，
[0024]
[002引其中A和Y如上限定；
[00%] b)异构化，提供式ΠI的化合物，
[0027]
[002引其中A和Y如上限定；
[0029] C)转化为式IV的化合物，
[0030]
[00川其中A和Y如上限定。
[0032] 根据本发明的另一目的，上面描述的方法可进一步包括步骤d)，其中当Y不是酷氨 基时，Y被转化为酷氨基，优选地为NHC0C出。
[0033] 本发明的具体目的是先前未公开的式I的化合物的締丙型重排，其能够制备式II 的化合物。
[0034] 本发明的进一步目的是由式I或II的化合物制备式III的化合物，其包括締丙型重 排步骤。
[0035] 根据发明的进一步目的，可W进行上面描述的方法的步骤a)和b)，而不分离任何 中间体化合物。
[0036] 根据发明的另一目的，可W进行上面描述的方法的步骤a)、b)和C)，而不分离任何 中间体化合物。
[0037]本发明的进一步目的是由式la的化合物制备式I化的化合物的新方法。
[00；3 引
[0039] 其中A和Y如上限定。
[0040] 具体地，本发明公开了通过包括締丙型重排步骤的新方法由式la的化合物制备式 la的化合物。
[0041 ]将式la的化合物转化为式I化的化合物的新方法包括下面的步骤：
[0042] a)式I的化合物的締丙型重排，提供式Ila的化合物，其中Y如上限定；
[0043]
[0044] b)异构化，提供式Ilia的化合物，其中巧日上限定；
[0045]
[0046] C)转化为式I化的化合物，其中Y如上限定。
[0047] 在本发明的优选实施方式中，Y是面素原子，更优选地是氯原子。根据本发明的进 一步目的，上面描述的方法可进一步包括步骤d)，其中当Y不是酷氨基时，Y被转化为酷氨 基，优选地为NHC0C出。
[004引在优选实施方式中，步骤d)Y优选为面素原子，甚至更优选地为氯原子。
[0049] 根据发明的进一步目的，可W进行上面描述的步骤a)和b)，而不分离任何中间化 合物。
[0050] 根据发明的另一目的，可W进行上面描述的步骤a)、b)和C)，而不分离任何中间化 合物。
[0051] 本发明的具体目的是先前未公开的式la的化合物的締丙型重排，其能够制备式 Ila的化合物。
[0052] 本发明的进一步目的是通过締丙型重排步骤由式la或Ila的化合物制备式Ilia的 化合物。
[0053] 在本发明的优选实施方式中，通过上面描述的方法提供化合物Ila和Ilia的制备， 其中Y优选为面素原子，最优选地为氯原子。
[0054] 本发明的进一步目的是由式la的化合物制备阿戈美拉汀(式VI的化合物)或其盐 的新方法。
[0化5]
[0056]具体地，本发明公开了通过包括締丙型重排步骤的新方法由式la的化合物制备式 VI的阿戈美拉汀或其盐。
[0057]在本发明的进一步目的中，上面描述的方法可进一步包括将式IVa的化合物转化 为式V的化合物，其然后被转化为式VI的化合物。
[0化引
[0059] 在本发明的另一目的中，上面描述的方法可进一步包括将式IVa的化合物转化为 式VII的化合物，如下面所限定，进一步被转化为式V的化合物，并且然后被转化为式VI的化 合物。
[0060] -般定义
[0061] 术语"芳族环"表示由一个或多个环形成的C6-18芳族基团，其可W被一个或多个取 代基取代，或者不被取代。优选地，芳族环是C6-10环系统。典型的实例包括苯基、糞基和蔥 基。
[0062] 术语"杂环"表示包含一个或多个杂原子的如上定义的芳族环。适合的杂原子对本 领域技术人员将是显而易见的，并且包括，例如氮、氧、硫、憐和娃。优选的杂原子是氮、氧和 硫。
[0063] 术语"烷基"表示式Cm出的单价直链或支链基团，或者式U此"-1的环基团，其中m 为碳原子数目。优选的烷基基团是Cl-20烷基，更优选地是Ci-io烷基，更优选地是Cl-8烷基。特 别优选的烷基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、正戊基、正 己基、正庚基、正辛基。
[0064] 术语"面代烷基"指在烷基链的一个或多个位置上被一个或多个面素原子取代的 烷基。
[0065] 术语"链締基"表示包含一个或多个碳碳双键和至少两个碳原子的单价直链或支 链部分。运些部分符合式CmH(2m-l)，其中m为存在的碳原子的数目。优选地，链締基为C2-20链締 基，更优选地还为C2-1Q链締基，更优选地还为C2-1Q，更优选地还为C2-8链締基。
[0066] 术语"烘基"表示包含一个或多个碳碳Ξ键和至少两个碳原子的单价直链或支链 部分。运些部分符合式CmH(2m-3)，其中m为存在的碳原子的数目。优选的烘基为C2-20烘基，更优 选地还为C2-1Q烘基，更优选地还为C2-1Q烘基，更优选地还为C2-8烘基。
[0067] 术语"芳基"指如上所定义的芳族环系统。
[006引术语。取代的径基"表不-0-烷基、-0-芳基、-0-〔(0)-烷基、-0-〔(0)-芳基、-0-S02- 0-烷基、-0-S02-0-面代烷基、-0-S0-2-0-芳基。优选的取代的径基为-0-Ci-8烷基、-0-〔6-ιο芳 基、-0-C (0) -Ci-8-烷基、-0-C (0) -C6-10-芳基、-0-S02-0-Ci-8烷基、被一个或多个面素原子取 代的-0-S02-0-Ci-8烷基、-O-SO-2-O-C6-10芳基。更优选的取代的径基为-0-甲基、-0-乙基、0- 正丙基、0-异丙基、-0-正下基、-0-异下基、-0-仲下基、-0-苯基、-0-对甲苯基、-0-1 -糞基、- 0-2-糞基、为-0-C (0)-甲基、-0-C (0)-乙基、-0-C (0)-正丙基、-0-C (0)-异丙基、-0-C (0)-苯 基、-0-S02-甲基、-0-S02-S氣甲基、-0-S02-对甲苯基。更优选的取代的径基为-0-甲基、-0- 乙基、0-正丙基、0-异丙基、-0-苯基、-0-对甲苯基、-0-S02-甲基、-0-S02-二氣甲基、-0-S02- 对甲苯基。更优选的取代的