达卡他韦新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及达卡他韦的新晶型，以及新晶型的 制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 达卡他韦(Daclatasvir，DCV)是BMS开发的丙肝治疗药物，结构如式I所示。
[0003] υ
[0004] 达卡他韦于2014年8月在欧洲批准上市，2015年7月被FDA批准在美国上市。 Daclatasvir属于HCV NS5A蛋白酶抑制剂，它适用于HCV基因型1、2、3和4感染的成年人。口 服达卡他韦联合索菲布韦在临床试验中的治愈率高达100%，包括晚期肝病、基因型3的患 者和既往蛋白酶抑制剂治疗失败的患者。
[0005] 由于分子结构的特点，达卡他韦游离碱本身结晶性差，需要通过成盐的方式得到 结晶性的原料药。目前，就本发明人所知范围，仅有BMS公司的一篇专利W02009020828申请 保护了达卡他韦双盐酸盐。达卡他韦双盐酸盐展现了较好的结晶纯化效果和理化性质，但 是由于盐酸的高挥发性和对不锈钢设备的高腐蚀性，对其生产设备的要求和安全性要求较 尚。
[0006] 综上所述，本领域迫切需要开发新的达卡他韦盐型，以满足达卡他韦原料药的纯 化需求并具备适宜的理化性质，并降低原料药生产的设备要求并提高安全性。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种达卡他韦的新晶型，以及新晶型的制备方法和用途。
[0008] 本发明第一方面，提供一种达卡他韦的晶型，所述晶型选自达卡他韦的双对甲苯 横酸盐晶型、达卡他韦双氣漠酸盐晶型、和达卡他韦双憐酸盐晶型。
[0009] 在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型，所述双对甲苯磺 酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值：
[0010] 5.20±0.2°、6.40±0.2°、13.80±0.2°、14.60±0.2°、19.40±0.2°、21.30土 0.2。。
[0011] 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个 以上选自下表1所示的2Θ值：
[0012]
[0013] 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表 征。
[0014] 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的熔融起始温度为119°C±3°C。
[0015]在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的DSC图谱如图2所表征。
[0016] 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的TGA图谱如图3所表征。
[0017] 在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦双氢溴酸盐晶型，所述双氢溴酸盐晶型的X 射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值：
[0018] 5.80±0.2°、10.30±0.2°、13.00±0.2°、13.40±0.2°、22.40±0.2°、20.50土 0.2。。
[0019] 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上 选自下表2所示的2Θ值：
[0020]
[0021]在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。 [0022]在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的熔融起始温度为255°C±3°C。
[0023] 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的DSC图谱如图5所表征。
[0024] 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的TGA图谱如图6所表征。
[0025] 在另一优选例中，所述晶型为一种达卡他韦双磷酸盐晶型，所述双磷酸盐晶型的X 射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值：
[0026] 4.40±0.2°、6.50±0.2°、6.10±0.2°、7.50±0.2°、11.30±0.2°、13.40±0.2°。
[0027] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选 自下表3所示的2Θ值：
[0028]
[0029]
[0030] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。
[0031] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的熔融起始温度为171°C±3°C。
[0032] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的DSC图谱如图8所表征。
[0033] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的TGA图谱如图9所表征。
[0034] 本发明第二方面，提供一种制备所述达卡他韦双对甲苯磺酸盐晶型的方法，所述 方法包括如下步骤：
[0035] (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中，制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml， 较佳地为5-500mg/ml;
[0036] (ii)将对甲苯磺酸加入上述溶液，所述对甲苯磺酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为 0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双对甲苯磺酸盐晶 型。
[0037]在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
[0038] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。 [0039] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。 [0040]本发明第三方面，提供一种制备所述达卡他韦双氢溴酸盐晶型的方法，所述方法 包括如下步骤：
[0041 ] (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml，较 佳地为5-500mg/ml;
[0042] (ii)将氢溴酸加入上述溶液，所述氢溴酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0， 较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双氢溴酸盐晶体。
[0043]在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
[0044] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。 [0045] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。 [0046]本发明第四方面，提供一种制备所述达卡他韦双磷酸盐晶型的方法，所述方法包 括如下步骤：
[0047] (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml，较 佳地为5-500mg/ml;
[0048] (ii)将磷酸加入上述溶液，所述磷酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳 地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双磷酸盐晶体。
[0049]在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
[0050] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。 [0051 ] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。 [0052]本发明第五方面，提供一种本发明第一方面所述的晶型的用途，用于制备预防和/ 或治疗丙型肝炎(HCV)的药物。
[0053]本发明第六方面，提供一种医药组合物，所述的组合物包含(a)本发明第一方面所 述的晶型，以及(b)药学上可接受的载体。
[0054] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0055] 图1显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
[0056]图2显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐的DSC分析谱图。
[0057]图3显示了达卡他韦双对甲苯磺酸盐的TGA分析谱图。
[0058]图4显示了达卡他韦双氢溴酸盐X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
[0059]图5显示了达卡他韦双氢溴酸盐的DSC分析谱图。
[0060]图6显示了达卡他韦双氢溴酸盐的TGA分析谱图。
[00