一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备领域，设及一种4-五氣化硫苯酪类化合物及制备方法W及五 氣化硫取代苯并化喃类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 炎症是危害人类健康，影响人类生活质量的常见、多发疾病。最常见的为关节炎类 疾病，目前在全世界约有3.55亿关节炎类患者。我国关节炎患者估计约1亿且每年在不断增 加。因此，抗炎止痛药物的研发具有非常重要的意义。
[0003] 传统非酱体抗炎药包括布洛芬、双氯芬酸等，是治疗关节炎类的主要药物。但此类 药物在发挥止痛抗炎作用的同时，也带来了多种严重的消化道不良反应及并发症，如上腹 不适、溃瘍、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。
[0004] 环氧化酶(C0X)是非酱体抗炎药的主要祀点，C0X有两种异构体，C0X-1和C0X-2。虽 然运两种异构体在结构上有60%的同源性，但它们在组织细胞中的分布不同，生物功能也 不同。C0X-1存在于正常组织中，催化合成PGE2和PGI2,具有细胞稳定和细胞保护的作用， C0X-2则是一种细胞因子诱导性的，它只存在于受损伤的组织中。C0X-2催化合成的前列素 是致炎性的，具有致炎致痛的作用。多数学者认为，传统非酱体抗炎药同时抑制C0X-1和 C0X-2,对C0X-1的抑制导致了多种严重的消化道不良反应及并发症。因此，寻找选择性抑制 C0X-2的抑制剂成为研发的主要方向。
[0005] 昔布类非酱体抗炎药如塞莱昔布(Celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布 (valdecoxib)正是运一类选择性抑制C0X-2的代表。它们能选择性抑制C0X-2,而不作用于 C0X-1，在发挥抗炎作用的同时，最大程度减少肠道副作用。但它们也存在不足，如罗非昔布 被确定会导致屯、血管危险而遭到全球撤回。塞莱考昔因对部分患者也会存在屯、血管风险而 被要求慎重使用。
[0006] 虽然昔布类药物的屯、血管风险给C0X-2抑制类非酱体抗炎药带来了影响，但多数 研究认为，对于C0X-2抑制类药物，其化学结构不同，其安全性也是完全不同，有的C0X-2抑 制类药物甚至对屯、血管还有潜在的保护作用。目前，全球有大约几亿人在服用非酱体类抗 炎药，而C0X-2抑制剂是其中的重要组成部分。C0X-2家族尽管出现了有严重不良反应的"坏 小子"，但它们还是为缓解患者的病情发挥了巨大的作用，而且目前还没发现有更好的替代 药物。因此，C0X-2抑制剂的研发仍然是抗炎止痛药物的重要方向。
[0007] 五氣化硫取代苯并化喃类化合物，是从双芳基杂环昔布类化合物分化而来，具有 与双芳基杂环昔布类化合物相同的药效和选择性，即具有选择性的抑制C0X-2酶的作用，其 结构式如下
[000引
[0009] CN104860914A公开了 w五氣化硫苯酪为原料，直接邻位醒基化进而五氣化硫取代 苯并化喃类化合物，或者经过多步合成，在邻位上漠后，再邻位醒基化，进而合成五氣化硫 取代苯并化喃类化合物及其手性化合物，其公开了 W下几种五氣化硫取代苯并化喃类化合 物的合成路线：
[0010] (1；)
[0011]
[0012] 此类化合物合成难点在于，满足合成条件并且可获得的具有其他位取代基的五氣 化硫苯酪类化合物非常少，目前满足合成条件并且可获得的原料只有五氣化硫苯酪，需要 自己对五氣化硫苯酪进行构建，合成出新型多种取代基的五氣化硫苯酪进而得到多种取代 基的五氣化硫水杨醒，最后W此为基础合成五氣化硫取代苯并化喃类化合物及其手性结 构。
[0013] 因此，在本领域中仍需要对五氣化硫取代苯并化喃类化合物的合成方法进行开 发。
【发明内容】
[0014]针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4-五氣化硫苯酪类化合物及制 备方法W及五氣化硫取代苯并化喃类化合物的制备方法。
[001引为达此目的，本发明采用W下技术方案：
[0016] 第一方面，本发明提供了一种4-五氣化硫苯酪类化合物，所述化合物具有如下式 II所示的结构：
[0017]
[001引其中，Ri选自氨、。~。0烷基、C6~。日烷基芳基或C3~C8杂环基中的任意一种。
[0019] 第二方面，本发明提供了式II所示4-五氣化硫苯酪类化合物的制备方法，所述制 备方法为:化合物I与棚氨化钢或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下：
[0020]
[0021 ] 其中，Ri选自氨、。~。〇烷基、C6~。5烷基芳基或C3~C8杂环基中的任意一种；
[0022] 优选地，W4-五氣化硫苯酪为原料制备得到所述化合物I，其制备方法为:4-五氣 化硫苯酪与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下：
[0023]
[0024] 优选地，所述酸液为多聚憐酸、冰醋酸或Ξ氣乙酸中的任意一种或至少两种的组 合，优选Ξ氣乙酸。
[00巧]优选地，所述4-五氣化硫苯酪与六亚甲基四胺的摩尔比为1:1.2~1: 2,例如1: 1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9 或1:2,优选 1:1.5。
[0026] 优选地，相对于Ig 4-五氣化硫苯酪，所述酸液的用量为5~15mL，例如5mL、6mL、 7mL、8mL、9mL、10mL、llmL、12mL、13mL、14mL^5mL。
[0027] 优选地，所述4-五氣化硫苯酪与六亚甲基四胺在酸液中反应的溫度为70~90°C， 例如70°C、73°C、75°C、78°C、80°C、82°C、85°C、88°C或90°C，优选80°C。
[00%]优选地，所述4-五氣化硫苯酪与六亚甲基四胺在酸液中反应的时间为5~24小时， 例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、1 ο小时、12小时、14小时、16小时、18小时、2 ο小时、 22小时或24小时，优选12~18小时。
[0029] 在本发明中，步骤(2)所述格式试剂的分子式为R3MgX，R3为Cl~Cio烷基、C6~Ci5烧 基芳基或C3~C8杂环基中的任意一种，X为面素，优选为氯或漠。
[0030] 优选地，步骤（2)所述格式试剂为甲基格式试剂（即細3MgX)或乙基格式试剂（即 C出C出MgX)，进一步优选为甲基漠化儀或乙基漠化儀。
[0031] 当步骤(2)是利用化合物巧格式试剂反应得到化合物II时，Ri = R2,即化合物II中 的Ri基团即为来自于格式试剂中的R2基团，当步骤(2)是利用化合物I与棚氨化钢反应得到 化合物II时，Ri为氨。
[0032] 优选地，所述化合物I与棚氨化钢或格式试剂的摩尔比为1: 2~4，例如1:2、1:2.2、 1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8或1:4,优选为1:4。
[0033] 优选地所述化合物I与棚氨化钢或格式试剂反应的溶剂为C1~C4醇，例如甲醇、乙 醇、异丙醇或下醇，优选乙醇。
[0034] 优选地，相对于1 g化合物I，所述溶剂的用量为10~20mL，例如lOmL、1 ImL、12mL、 13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、ISmL、19mL或20mL。
[0035] 优选地，所述化合物I与棚氨化钢或格式试剂的反应在回流条件下进行。
[0036] 优选地，所述化合物巧棚氨化钢或格式试剂反应的时间为1~5小时，例如1小时、 1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
[0037] 第Ξ方面，本发明提供了一种4-五氣化硫苯酪类化合物，所述化合物具有如下式 111(b)所示的结构：
[00；3 引
[0039] 其中Ri选自氨、Cl~Cio烷基、C6~Cl5烷基芳基或C3~C8杂环基中的任意一种，R2为 面素。
[0040] 第四方面，本发明提供了 111(b)所示4-五氣化硫苯酪类化合物的制备方法，所述 方法为:化合物II与面化试剂反应得到化合物111(b)，反应式如下：
[0041]
[0042] 其中，Ri选自氨、。~。〇烷基、C6~。日烷基芳基或C3~C8杂环基中的任意一种，R2为 面素。
[0043] 优选地，所述面化试剂为N-氯代下二酷亚胺和/或N-漠代下二酷亚胺。
[0044] 优选地，所述化合物II与面化试剂的摩尔比为1: 2~4，例如1: 2、1:2.2、1: 2.5、1: 2.8、1:3、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8或1:4。
[0045] 优选地，所述反应的溫度为60~100 °C，例如60 °C、65 °C、70°C、75 °C、80 °C、85 °C、90 。(：、95。(：或100。(：。
[0046] 优选地，所述反应的时间为8~24小时，例如8小时、10小时、12小时、14小时、16小 时、18小时、20小时、22小时或24小时。
[0047] 在本发明中，式II和111(b)所示的4-五氣化硫苯酪类化合物为制备五氣化硫取代 苯并化喃类化合物的两种中间体。
[0048] 第五方面，本发明提供了一种五氣化硫取代苯并化喃类化合物的制备方法，所述 方法包括W下步骤：
[0049] (1)化合物II与氯甲酸醋反应，而后与棚氨化钢反应得到化合物111(a)，反应式如 下：
[(K)加 ]
[0051] (2)化合物111(a)与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物IV，反应式如下：
[0化2]
[0053] (3)化合物IV与4,4,4-Ξ氣己豆酸乙醋、弱碱在溶剂中反应得到化合物V，反应式 如下：
[0化4]
[0055] (4)化合物V用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI，反应式如下：
[0化6]
[0057] 其中，Ri和R独立地选自氨、Cl~Cio烷基、C6~Ci5烷基芳基或C3~C8杂环基中的任意 一种。
[0058]优选地，步骤（1)所述氯甲酸醋为氯甲酸甲醋、氯甲酸乙醋、氯甲酸丙醋或氯甲酸 下醋中的任意一种或至少两种的组合，优选氯甲酸乙醋。
[0化9] 优选地，步骤（1)所述化合物II与氯甲酸醋的摩尔比为1:2~3，例如1: 2、1:2.1、1: 2.2、 1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3。
[0060] 优选地，步骤（1)所述化合物II与棚氨化钢的摩尔比为1:8~10，例如1:8、1:8.2、 1:8.4、1:8.6、1:8.8、1:9、1:9.3、1:9.5、1:9.7、1:9.9或1:10。
[0061] 优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸醋的反应所用溶剂为二氯甲烧和/或Ξ氯 甲烧。
[0062] 优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸醋的反应在弱碱性物质存在下进行;优选 地，所述弱碱性物质为Ξ乙胺、碳酸钟、碳酸飽或氣化飽中的任意一种或至少两种的组合， 优选Ξ乙胺。
[0063] 优选地，所述化合物II与弱碱性物质摩尔比为1:2~10,例如1:2、1:3、1:4、1:5、1: 6、1:7、1:8、1:9或1:10，优选1:6。
[0064] 优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸醋反应的溫度为0~30°C，例如0°C、3°C、5 °C、8°C、l(TC、13°C、15°C、18°C、2(rC、22°C、25°C、28°C^(rC。
[0065] 优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸醋反应的时间为1-5小时，例如1小时、1.3 小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
[0066] 优选地，步骤（1)所述与棚氨化钢反应的溫度为0-30°C，例如0°C、3°C、5°C、8