一种噁唑类医药中间体化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作药物中间 体的噁唑类化合物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在药物化学领域，噁唑类化合物是一种非常重要的五元杂环化合物，其广泛存在 于天然产物、活性生物碱、药物化合物之中，具有多种药用活性，例如抗真菌、抗菌、抗癌、抗 病毒、抗结核、降血糖、抗惊厥、消炎镇痛等。目前，多种上市药物中都含有噁唑环。
[0003] 因此，基于噁唑类化合物的如此重要的作用，开发噁唑类化合物的高效合成工艺 一直是科学家们所关注的热点问题。
[0004] 到目前为止，现有技术中已经报道了许多有关噁唑类化合物的合成方法，例如：
[0005] Zhang Jianmin等（"Synthesis of 5-Amin〇-〇xazole-4_carboxylates froma-Chloroglycinates"，Organic Letters，2010，12，3942-3945)报道了一种错基路易斯酸催 化的噁唑类化合物的合成方法，其反应式如下：
[0006
[0007] Matthew G.Bursavich等（"2-Anilin〇-4-aryl-l，3-thiazole inhibitors of valosin-containing protein(VCP or p97)''，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2010，20，1677-1679)报道了 一种以a-叠氮酮为起始原料反应制备噁唑类化合物 的方法，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，现有技术中公开了合成噁唑类化合物的多种方法，但这些方法仍存在 一些缺陷，例如底物适用范围不够宽、反应收率有待提高等等。
[0010] 这些问题使得现有方法在工业生产中耗费了大量的原材料以及能耗，无形中增加 了生产负担而不利于企业的长期发展。为了改善工艺以契合可持续发展和绿色原子经济的 理念，对于噁唑类化合物的新型高效合成方法，仍存在继续研究的必要，这也是目前该领域 中的研究热点和重点。
【发明内容】
[0011]为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式（III)所 示噁唑类化合物的合成方法，所述方法包括:在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、有机 膦化合物、有机碱和助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在70_90°C搅拌反应4-6 小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，Ri选自η、卤素、CrC6烷基或&-C6烷氧基；
[0015] 1?2为&-〇5 烷基。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为AgNTf2(双(三氟甲烷磺酰基）酰亚胺 银）与Cu (PPh3) 2N〇3 (双(三苯基膦)硝酸亚铜）的混合物，其中AgNTf 2与Cu (PPh3) 2N〇3的摩尔 比为1:3-4,例如可为1:3、1:3.5或1:4。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述有机膦化合物为下式L1-L2中的任意一种，
[0021]
[0022] 最优选为L1。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述有机碱为N-甲基吗啉、叔丁醇钾、二甲氨基吡啶 (DMPA)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0六8〇))、三异丙醇胺、四甲基丙二胺、四甲基乙二胺 (TMEDA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或二异丙基氨基锂(LDA)中的任意一种，最优选为LDA。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为硝酸铈铵。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为4:1的DMS0(二甲基亚砜） 与聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物。
[0026]其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0027]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1:1 -2,例如可为或1:2。
[0028]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.12-0.2， 即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的AgNTf2(双(三氟甲烷磺酰基）酰亚胺 银)与Cu(PPh 3)2N03(双(三苯基膦)硝酸亚铜）的总摩尔用量的比为1:0.12-0.2，例如可为1: 0·12、1:0·15、1:0·18或1:0.2。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机膦化合物的摩尔比为1: 0.08-0.14，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机碱的摩尔比为1:0.3-0.5， 例如可为1:0.3、1:0.4或1:0.5。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.15-0.22， 例如可为1:0.15、1:0.17、1:0.19、1:0.21或1:0.22。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应完成后，趁热 过滤，调节滤液的pH值为中性，然后加入等同滤液体积的饱和碳酸钠水溶液进行洗涤，再加 入等同滤液体积的饱和食盐水进行洗涤，最后用丙酮进行萃取，分出有机相，有机相用无水 硫酸镁干燥，减压蒸馏，过硅胶柱色谱，以体积比1:2的石油醚与氯仿混合液进行淋洗，从而 得到所述式(III)化合物。
[0033] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的噁唑类化合物的合成方法，该 方法通过使用催化剂、有机膦化合物、有机碱和助剂，以及有机溶剂构建的复合反应体系， 从而可以高产率得到目的产物，实现了起始物料的快速、高效转化，大大提高了物料的利用 率，具有良好的应用价值和生产潜力。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0035] 实施例1
[0036]
[0037] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为4 :1的DMS0(二甲基亚砜）与聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物）中，加入100mmol上式（I)化合物、100mmol上式（II)化合物、12mmol催 化剂(3mmo 1为AgNTf 2与9mmo 1 Cu (PPh3) 2NO3的混合物）、8mmo 1有机勝化合物L1、30mmo 1有机 碱LDA和15mmol助剂硝酸铈铵，然后用氮气置换2-3次，使得反应氛围为氮气氛围；搅拌升温 至70°C，并在该温度下搅拌反应4小时；
[0038]反应完成后，趁热过滤，调节滤液的pH值为中性，然后加入等同滤液体积的饱和碳 酸钠水溶液进行洗涤，再加入等同滤液体积的饱和食盐水进行洗涤，最后用丙酮进行萃取， 分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，过硅胶柱色谱，以体积比1:2的石油醚与 氯仿混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.7%。
[0039] 咕匪1?(0)(：13,4001抱）：37.78(8，1!〇,7.38-7.35(111，1!〇,7.32-7.29(111，1!〇,7.23-7.19(m，2H)，4.23(q，J = 7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.18ppm(t，J = 7.2Hz，3H)。
[0040] 实施例2
[0041]
[0042] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为4 :1的DMS0(二甲基亚砜）与聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物）中，加入100mmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、16mmol催 化剂（3 · 2mmo 1 为AgNTf 2与 12 · 8mmo 1 Cu (PPh3) 2N〇3 的混合物）、1 lmmo 1 有机膦化合物L1、 40mmol有机碱LDA和18mmol助剂硝酸铈铵，然后用氮气置换2-3次，使得反应氛围为氮气氛 围；搅拌升温至80°C，并在该温度下搅拌反应5小时；
[0043] 反应完成后，趁热过滤，调节滤液的pH值为中性，然后加入等同滤液体积的饱和碳 酸钠水溶液进行洗涤，再加入等同滤液体积的饱和食盐水进行洗涤，最后用丙酮进行萃取， 分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，过硅胶柱色谱，以体积比1:2的石油醚与 氯仿混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.5%。
[0044] 4 NMR(CDC13,400MHz) :δ8·05-8·04(πι，2Η)，7.85(s，lH) ,6.97-6·95(ι?，2Η)，4·38 (q，J = 7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.39ppm(t，J = 7.2Hz，3H)。
[0045] 实施例3
[0046]
[0047] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为4 :1的DMS0(二甲基亚砜）与聚乙二醇200 (PEG_2〇0)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、 2〇0mmol上式（II)化合物、2〇mmol催 化剂（4.5mmol