用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂的N-[1-6-(乙炔基-3-氧代-六氢-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰 ...的制作方法
【专利说明】用作半脯氨酸蛋白酶抑制剂的N- [ 1 -6-(乙快基-3-氧代-六 氨-巧喃并[3，2-b ] P比略-4-嚴基)-3-甲基-T基]-4- [ 5-氣-2-(4-甲基-脈瞎基)喔性-4-基]-苯甲醜胺的盐的形式2结晶多 晶型物 发明领域
[0001 ]本发明设及已知的半脫氨酸蛋白酶抑制剂N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并 [3,2-b][i比咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲 酷胺的新型盐的特定结晶形式。本发明还设及包含该结晶形式的药物制剂及其治疗用途， 特别是用于治疗由组织蛋白酶K介导的素乱。
[醒]发明背景
[0003] 半脫氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族广泛分布于多种物种中，包括哺乳动物、无 脊椎动物、原生动物、植物和细菌。多种哺乳动物组织蛋白酶，包括组织蛋白酶B、F、H、K、L、0 和S，已归于该超家族，并且其活性的不适当调节已设及多种代谢素乱，包括关节炎、肌肉萎 缩症、炎症、肾小球性肾炎和肿瘤侵袭。病原性组织蛋白酶样酶包括细菌性牙銀蛋白酶、追 疾半脫氨酸蛋白酶及W下等等和来自卡氏肺抱子虫(Pneumocystis carinii)、克 鲁斯锥虫（Tiypanosoma cruzei)和布氏锥虫（lYypanosoma brucei)、短膜虫（Crithidia fusicula1:a)、血吸虫属（Schistosoma spp)的半脫氨酸蛋白酶。
[0004] 组织蛋白酶K的不适当的调节已经设及许多素乱，包括骨质疏松症，牙銀病如牙銀 炎和牙周炎，佩吉特氏病，恶性肿瘤的高巧血症和转移性骨病。鉴于其在骨关节炎滑膜的破 软骨细胞中的水平升高，组织蛋白酶K设及特征为过度的软骨或基质降解的疾病，如骨关节 炎和类风湿性关节炎。转移性寶生性细胞通常表达高水平的降解周围基质的蛋白水解酶。 此外，运样的疾病还与高水平的骨转化相关。因此，抑制组织蛋白酶K可W有助于通过同时 减弱骨重塑和癌细胞的侵袭来防止继发性转移。
[0005] 国际专利申请W02010/034788公开了许多半脫氨酸蛋白酶抑制剂，包括在其中作 为实施例2公开的呈游离碱形式的N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并[3,2-b]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-( 4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺。该化合物及 其游离碱在本文中分别被称为"化合物r和"化合物I游离碱"。
[0007]化合物I游离碱
[000引在胖02010/034788的第3页中认为，该特定系列的半脫氨酸蛋白酶抑制剂还可^^ 水合物的形式存在。就其作为药物药剂的用途而言，化合物I游离碱具有许多与其相对低的 水溶解度和低的热稳定性相关的缺点。
[0009] 因此，需要具有一种或多种W下性质的化合物I的形式：
[0010] (i)高的水溶解度
[0011] (ii)高度的结晶度
[0012] (iii)良好的水分稳定性
[0013] (iv)良好的热稳定性。
[0014] 发明概述
[0015] 根据本发明，提供了形式2结晶多晶型物，其由N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧 喃并[3，2-b ]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4- [ 5-氣-2- (4-甲基-赃嗦-1 -基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺单盐酸盐和N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并[3,2-b]化咯-4-幾基)-3-甲 基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺水合单盐酸盐组成。
[0016] 与化合物I游离碱、与化合物I的其他盐形式W及与N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六 氨-巧喃并[3,2-b]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺单盐酸盐的其他结晶多晶型物形式(如形式1结晶多晶型物)相比，形式2结晶 多晶型物具有改善的物理化学特性，且特征尤其为高结晶度、良好的水分稳定性、良好的热 稳定性和高的水溶解度。因此，其具有用于制造药物产品的非常有利的特性。
[0017] 附图简要说明
[001引参照W下附图来说明本发明：
[0019]图1显示了形式蛹晶多晶型物的样品的X射线粉末衍射图。
[0020] 图2显示了被称为形式1结晶多晶型物的N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并 [3，2-b]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲 酷胺单盐酸盐的结晶多晶型物形式的样品的X射线粉末衍射图。
[0021] 图3显示化合物I游离碱的结晶形式的样品的X射线粉末衍射图。
[0022] 图4显示溶于DMSO溶液中的形式2结晶多晶型物的样品的Ih NMR光谱。
[0023] 图5显示形式2结晶多晶型物的样品的固态I3C NMR光谱。
[0024] 图6显示在<2%^1下储存1周后，形式2结晶多晶型物的样品的固态I3C NMR光谱。
[0025] 图7显示在75%I?H下储存1周后，形式2结晶多晶型物的样品的固态I3C NMR光谱。
[0026] 图8显示在80%I?H下储存1周后，形式2结晶多晶型物的样品的固态1化NMR光谱。
[0027] 图9显示对形式2结晶多晶型物的样品进行的检查诊断性酬和水合物I3C NMR信号 的弛豫行为的NMR实验的结果。
[0028] 图10显示对形式2结晶多晶型物的样品进行W确定诊断性酬与水合物信号之间的 差异的另外的NMR实验的结果。
[0029] 图11显示来自S批形式2结晶多晶型物的样品的毛细光X射线粉末衍射图。
[0030] 图12显示形式2结晶多晶型物的样品的热分析(上图为DSC且下图为TGA)。
[0031] 图13显示形式1结晶多晶型物的样品的热分析(上图为DSC且下图为TGA)。
[0032] 图14显示结晶化合物I游离碱的样品的热分析(上图为DSC且下图为TGA)。
[0033] 图15显示形式2结晶多晶型物的样品的重量分析蒸汽吸附分析(DVS质量变化曲 线)。
[0034] 图16显示形式2结晶多晶型物的样品的重量分析蒸汽吸附分析(DVS等溫曲线）。
[0035] 图17显示使用实施例17的大规模程序获得的形式2结晶多晶型物的样品的X射线 粉末衍射图。
[003引发明详述
[0037] 水溶解度（即，亲水性)是影响药物药剂的药代动力学的重要的物理特性。在许多 情况下，期望的是增加的水溶解度。
[0038] 结晶度是另一个重要的物理特性。与无定型或部分结晶固体相比，高结晶固体通 常更易于处理(例如，具有更一致的物理特性）。此外，确切的结晶形式可W影响例如溶出速 率和稳定性(如水分稳定性）。例如与无定形形式相比，固体的结晶形式通常具有低的水溶 解度。
[0039] 在药物产品的最初制造和在给药之前的后续时期期间两者的情况下，在药物应用 中的一致性和可靠性至关重要。因此，热稳定性和水分稳定性是药物药剂重要的物理特性， 运是因为它们影响药剂可W如何储存和处理的方式。希望的是高的热稳定性和水分稳定性 W在加工步骤(例如，化学合成、配制、粉碎(如果需要）)过程中或储存过程中避免化学分解 或物理形式的变化。
[0040] 形式2结晶多晶型物作为由两种组分A和B组成的单一结晶相存在，如W下所示。
[0042] 形式2结晶多晶型物的特征为具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
[0043] 因此，本发明提供了形式2结晶多晶型物，其由N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧 喃并[3，2-b ]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4- [ 5-氣-2- (4-甲基-赃嗦-1 -基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺单盐酸盐和N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并[3,2-b]化咯-4-幾基)-3-甲 基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺水合单盐酸盐组成，具有 基本如图1所示的X射线粉末衍射图。
[0044] 例如，该图案在位置 6.8、12.4、14.9、16.7、17.0、17.8、24.1、24.6、24.8、27.2、 28.2、32.1( ±0.2度，20值)处具有主峰，运些信号中的若干为形式2结晶多晶型物的特征。
[0045] 因此，本发明提供了形式2结晶多晶型物，其由N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧 喃并[3，2-b ]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4- [ 5-氣-2- (4-甲基-赃嗦-1 -基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺单盐酸盐和N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨巧喃并[3,2-b]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺水合单盐酸盐组成，具有在 6.8、12.4、14.9、16.7、17.0、17.8、24.1、24.6、24.8、27.2、28.2、32.1(±0.2度，2目值）处具 有至少=个(例如，=个、四个、五个、六个、屯个、八个、九个、十个、十一个或所有十二个)信 号的X射线粉末衍射图。
[0046] 在6.8、12.4、14.9、16.7、17.8、24.1、24.6和24.8处的信号具有相对高的相对强度 (大于30%-参见图1)，因此优选观察到运些峰中的至少=个(例如=个、四个、五个、六个、 屯个或所有八个）。在6.8、14.9、17.8、24.1、24.6和24.8处的信号具有相当高的相对强度 (大于40 % -参见图1 )，因此优选观察到运些峰中的至少=个(例如=个、四个、五个或所有 六个）。
[0047] 在13.5、19.0和23.9( ±0.2度，20值）处的信号还具有相当高的相对强度（大于 40%-参见图1)，并且因此优选观察到运些峰中的所有=个。
[004引根据实施例17W大规模制备的形式2结晶多晶型物具有基本上如图17所示的X射 线粉末衍射图，其与图1所示的图相当一致。
[0049] 适合地，形式2结晶多晶型物具有X射线粉末衍射图，所述衍射图不具有在形式1结 晶多晶型物的光谱(参见图2)中出现的、在3.9、7.5和9.2( ±0.2度，20值)处具有10%或更 大的相对强度的信号。
[0050] 形式2结晶多晶型物在斜方晶系中结晶，并且特征为在约294K的溫度下具有 P2i2i2谊间群和/或在约294K的溫度下具有a=7.5 A、b=l.5.3 A、c=26.3A的单位晶 胞尺寸。
[0051] 因此，本发明提供形式2结晶多晶型物，其由N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃 并[3,2-b][i比咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯 甲酯胺单盐酸盐和N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并[3,2-b]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺水合单盐酸盐组成，其中形 式2结晶多晶型物的特征为在约294K的溫度下具有P2i2i2i空间群和/或在约294K的溫度下 具有.3=7.5 A、b=l5..3 A、A的单位晶胞尺寸。
[0052] 尽管有形式2结晶多晶型物由两种不同的化学实体(化合物I单盐酸盐的酬和水合 物形式)组成的事实，但形式2多晶型物作为单一结晶相存在。在单一结晶相内，晶体中的酬 形式(A)的比例可W大于水合物形式(B)的比例。在一个实施方案中，酬形式与水合物形式 的摩尔比为约 1:1至约4:1，例如约 1.2:1至约3:1，如约50:50、51:49、：52:48、53:47、54:46、 55:45、56:44、57:43、58:42、59:41、60:40、61:39、62:38、63:37、64:36、65:35、66:：34、67: 33、68:32、69:31、70:30、71:29、72:28、73:27、74:26、75:25、76:24、77:23、78:22、79:21或 80:20。在另一个实施方案中，酬形式与水合物形式的摩尔比为约4:1至约5:1，例如80:20、 81:19、82:18、83:17或84:16。
[0053] 因此，在一个方面中，本发明提供形式2结晶多晶型物，其由N-[l-6-(乙烘基-3-氧 代-六氨-巧喃并[3,2-b]邮咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷 挫-4-基]-苯甲酯胺单盐酸盐和N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并[3,2-b]邮咯-4-幾 基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺水合单盐酸盐 组成，其中N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并[3,2-b]邮咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基)嚷挫-4-基]-苯甲酯胺单盐酸盐与N-[l-6-(乙烘基-3-氧代-六氨-巧喃并[3,2-b]化咯-4-幾基)-3-甲基-下基]-4-[5-氣-2-(4-甲基-赃嗦-1-基