物还可W是下式（II) 的哇嘟衍生物或其药学可接受的盐之一：
[0039] 其中；
[0040] -n是1或2并且R独立地代表氨原子、面素原子或选自下述的基团：（Ci-C3)烷基；-CN基团；径基；-COORi基团；（C1-C3)氣烷基；-N02基团；-NR巧2基团，其中Ri和R2是氨原子或 (C广C3 )烷基；和（C1-C4 )烷氧基，
[0041] -R'是氨原子、面素原子或选自（C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团，
[0042] -R"是氨原子或（打-C4)烷基。
[0043] 在本发明内，术语"预防"意指降低给定事件（即，在本发明的背景下，病毒感染)的 发生可能性。
[0044] 根据其另一个目的，本发明设及至少一种miRNA作为哇嘟衍生物或其药学可接受 的盐之一对病毒感染的活性的生物标记物的用途，所述至少一种miRNA是miR-124,所述病 毒感染特别是逆转录病毒感染，并且更特别是HIV感染。
[0045] 根据其另一个目的，本发明设及至少一种miRNA作为式(I)的哇嘟衍生物或其药学 可接受的盐之一对病毒感染的活性的生物标记物的用途，所述至少一种miRNA是miR-124， 所述病毒感染特别是逆转录病毒感染，并且更特别是HIV感染：
[0047] 其中
[0048] -n是I或2并且R独立地代表氨原子、面素原子或选自下述的基团：（C广C3)烷基；-Mi化基团，其中化和R2独立地是氨原子或(C1-C3)烷基；（C1-C3)氣烷氧基;-N02基团；苯氧基； 和(C1-C4)烷氧基，
[0049] -R'是氨原子、面素原子或选自（C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团，
[0050] -R"是氨原子或（打-C4)烷基。
[0051] 根据其另一个目的，本发明设及至少一种miRNA作为式（II)的哇嘟衍生物或其药 学可接受的盐之一对病毒感染的活性的生物标记物的用途，所述至少一种miRNA是miR-124，所述病毒感染特别是逆转录病毒感染，并且更特别是HIV感染：
[0化3] 其中
[0054] -n是域2并且财虫立地代表氨原子、面素原子或选自下述的基团：（C广C3)烷基；-CN 基团；径基；-COOR盛团；（C1-C3)氣烷基；-NO盛团；-NRiR2基团，其中Ri和R2是氨原子或(Ci-C3)烷基；和(Cl-C4)烷氧基，
[0055] -R'是氨原子、面素原子或选自（Ci-C4)烷基和(Ci-C4)烷氧基的基团，
[0056] -R"是氨原子或（打-C4)烷基。
[0057]根据特定实施方案，本发明的哇嘟衍生物可W是8-氯-N-[4-(S氣甲氧基)苯基] 哇嘟-2-胺或8-氯-N-[ 4-( S氣甲基川比晚-2-基]哇嘟-2-胺。
[005引因此，根据其另一个目的，本发明设及至少一种miRNA作为选自下述的哇嘟衍生物 的活性的生物标记物的用途，所述至少一种miRNA是miR-124:
[0060]在本发明内，表达"病毒感染"和"被病毒感染"指任何病毒感染，并且特别是任何 逆转录病毒感染，其可W在易于表达本发明的生物标记物的细胞、组织、器官或个体内发 生。优选地，逆转录病毒感染可W是慢病毒感染，并且更优选HIV感染。在本发明内的个体可 W是哺乳动物，并且优选易于表达本发明的生物标记物的人。在本发明内，个体和患者可互 换使用。
[0061 ]在本发明内，术语"病毒"指任何病毒，特别是逆转录病毒且优选慢病毒，例如HIV 病毒，更优选HIV-I或HIV-2。
[0062] 根据其另一个目的，本发明设及用于评价推测被病毒感染的患者中的病毒感染， 并且特别是逆转录病毒感染，并且更特别是HIV感染的方法，其包括至少下述步骤：
[0063] a-在先前得自所述患者的生物样品中，测量至少一种miRNA的存在或表达水平，所 述至少一种miRNA是miR-124;和
[0064] b-比较所述存在或表达水平与对照参考值，
[0065] 其中相对于所述对照参考值，所述miRNA的被调节的存在或表达水平指示病毒感 染。
[0066] 根据其另一个目的，本发明设及在用所述哇嘟衍生物治疗的患者中，评价式（I)的 哇嘟衍生物用于预防和/或治疗病毒感染的活性的方法，所述病毒感染特别是逆转录病毒 感染，并且更特别是HIV感染，所述方法包括至少下述步骤：
[0067] a-在施用所述哇嘟衍生物之前先前得自所述患者的第一生物样品中，W及在施用 所述哇嘟衍生物之后先前得自所述患者的第二生物样品中，测量至少一种miRNA的存在或 表达水平，所述至少一种miRNA是miR-124;和
[0068] b-与在治疗前获得的第二生物样品相比较，测定所述存在或表达水平在治疗后获 得的第二生物样品中是否是被调节的；
[0069] 其中所述miRNA的被调节的存在或表达水平指示所述哇嘟衍生物的活性。
[0070] 如本文使用的，"生物样品"一般指得自生物受试者的样品，包括在体内或原位获 得、得到或收集的生物组织或流体起源的样品。此类样品可W是但不限于从哺乳动物中分 离的器官、组织、级分和细胞。示例性生物样品包括但不限于细胞裂解物、细胞培养物、细胞 系、组织、口腔组织、胃肠道组织、器官、细胞器、生物流体、血液样品、血清样品、尿液样品、 皮肤样品等。优选生物样品包括但不限于血液、血浆、血清、PBMC、组织活检、口腔粘膜、唾 液、间隙液或尿液样品等。
[0071] 在一个实施方案中，适合于本发明的生物样品可W选自生物组织样品、全血样品、 拭子样品、血浆样品、血清样品、唾液样品、阴道流体样品、精液样品、咽流体样品、支气管流 体样品、粪便流体样品、脑脊髓流体样品、泪腺流体样品和组织培养物上清液样品。
[0072] 本发明进一步设及包含生物标记物的经分离的生物样品，其中所述生物样品选自 包含和优选地由如下组成的组:组织样品、全血、拭子样品、血浆、血清、唾液、阴道流体、精 液、咽流体、支气管流体、粪便流体、脑脊髓流体、泪腺流体和组织培养物上清液;其中所述 生物标记物是miRNA生物标记物，且优选miR-124。
[0073] 根据其另一个目的，本发明设及用于评价候选化合物的生物效应，且特别是用于 筛选药物候选物或疫苗候选物的方法，所述药物候选物或疫苗候选物推测有效预防和/或 治疗病毒感染，并且特别是逆转录病毒感染，并且更特别是HIV感染，所述方法包括至少下 述步骤：
[0074] a-用所述候选物处理能够表达至少一种miRNA的至少一种经分离的细胞，所述至 少一种miRNA是miR-124,所述细胞处于适合于表达所述至少一种miRNA的条件下，
[00巧]b-测量所述至少一种miRNA的存在或表达水平，
[0076] C-比较所述测量的存在或表达水平与在未经处理的分离细胞中所述至少一种 miRNA的测量或表达水平，
[0077] 其中所述miRNA的被调节的存在或表达水平指示候选化合物的生物效应，且特别 是所述药物候选物或疫苗候选物对病毒感染的功效。
[0078] 在本发明内，术语"调节"或"被调节的存在或表达水平"意指本发明的生物标记物 的存在或表达水平被诱导或增加，或备选地被抑制或减少。
[0079] 因此，由本文包含的实验结果可见miR-124且特别是miR-124的表达水平构成有关 生物标记物，所述有关生物标记物指示蛋白质或细胞的生理变化，包括细胞的代谢变化，所 述改变体现有利的药理效应。
[0080] 因此，如先前所述，本发明还设及至少一种miRNA用于评价候选化合物的生物效 应，特别是药理效应的用途，所述至少一种miRNA是miRNA-124。
[0081] 本发明还设及至少一种miRNA用于评价候选化合物改变蛋白质或细胞的生理活性 的能力的用途，所述至少一种miRNA是miRNA-124。
[0082] 通过鉴定细胞的生理参数测量，包括细胞的代谢参数测量中的任何可检测变化， 蛋白质或细胞的生理活性的改变可W由本领域技术人员容易地测定，所述可检测变化涵盖 电生理变化、细胞膜渗透性变化、酶活性变化、蛋白质表达变化、miRNA表达变化、基因表达 变化、细胞内抑值等。
[008；3]如本文使用的，术语"测定V'测量V'评估V'评价"和"测定"，一般指任何形式的 测量，并且包括测定元素是否存在。运些术语包括定量和/或定性测定两者。评价可W是相 对的或绝对的。短语"评价存在"可W包括测定存在的某物的量，W及测定它是否存在。
[0084] 根据一个优选实施方案，当评价病毒感染时，相对于对照参考值，观察到所述 miRNA的降低或抑制的存在或者减少的表达水平可W指示病毒感染。
[0085] 根据一个优选实施方案，当评价式(I)的哇嘟衍生物用于治疗病毒感染的活性时， 或当筛选推测有效预防和/或治疗病毒感染的药物候选物或疫苗候选物时，相对于对照参 考值，观察到所述miRNA的诱导或增加的存在或者增加的表达水平可W指示所述式(I)的哇 嘟衍生物的活性或者所述药物候选物或疫苗候选物的功效。
[0086] 根据一个优选实施方案，本发明的用途和方法在体外或离体进行。
[0087] 根据其另一个目的，本发明设及能够与miR-124特异性杂交的经分离的核酸探针， 作为用于测量miR-124的存在或表达水平的诊断试剂，用于诊断病毒感染，特别是逆转录病 毒感染，并且更特别是HIV感染，或者用于评价推测有效预防和/或治疗病毒感染的药物候 选物或疫苗候选物的活性，所述病毒感染特别是逆转录病毒感染，并且更特别是HIV感染。
[0088] 如本文使用的，术语"探针"一般指针对特异性祀miRNA生物标记物序列的捕获试 剂。相应地，探针组的每个探针具有各自的祀miRNA生物标记物。探针/祀miRNA双链体是通 过使探针与其祀miRNA生物标记物杂交形成的结构。
[0089] 适合于本发明的经分离的核酸探针可W优选是由选自SEQ ID N0:6至SEQ ID NO: 87的核酸序列组成的核酸探针。
[0090] 根据其优点之一，本发明提供了用于被病毒感染的患者随访的有用且可靠的生物 标记物，所述病毒优选逆转录病毒，并且更优选HIV病毒。
[0091] 根据其优点之一，本发明提供了用于被病毒感染且用式（I)的哇嘟衍生物治疗的 患者随访的有用且可靠的生物标记物，所述病毒优选逆转录病毒，并且更优选HIV病毒。
[0092] 根据其另一个优点，本发明提供了可W在患者床边容易地使用的合理和可靠的生 物标记物。
[0093] 用途和方法
[0094] 根据一个实施方案，根据本发明的用途和方法可W特别允许测定患者中的病毒感 染，且特别用于此类感染的随访。
[00M]根据一个实施方案，在经分离的生物样品内测量miR-124的存在或表达水平，并且 随后与对照参考值相比较。
[0096] 相对于对照参考值，miR-124的存在或表达水平的调节可W指示病毒感染。特别 地，相对于对照参考值，所述miRNA的降低或抑制的存在或者减少的表达水平可W指示病毒 感染。
[0097] 在一个实施方案中，本发明的用途可W包括获得在经分离的生物样品内测量的所 述miR-124的表达水平，并且比较所述测量的表达水平与对照参考值。相对于所述对照参考 值，观察到所述测量水平的被调节可W指示病毒感染，或所述病毒感染的治疗性处理功效。
[0098] 当与对照参考值相比较，来自样品的miR-124在从患者中分离的生物样品中是"减 少的"或"下调的"时，运种减少可W是例如比较对照参考值（即不含通过哇嘟衍生物的处 理）的约5%'10%'20%'30%'40%'50%'60%'70%'90%'100%'200%'300%'500%、1， 000%、5,000%或更多。
[0099] 特别地，相对于所述对照参考值，测量的miR-124表达水平可W是至少两倍，优选 至少四倍，优选至少六倍，优选至少八倍，并且更优选至少十倍的减少。
[0100] 根据一个实施方案，使用miR-124作为用于病毒感染，并且特别是逆转录病毒感 染，并且更特别是HIV感染的生物标记物的用途和方法，可W与来自所述感染的特异性的其 他生物标记物的测定，例如来自所述病毒的特异性的肤、蛋白质或核酸序列的存在或表达 水平的测定组合。来自病毒感染，并且特别是逆转录病毒感染，并且更特别是HIV感染的特 异性的其他生物标记物可W是例如编码化t、gpl20或gp41的蛋白质或核酸序列，或T4淋己 细胞水平。
[0101] miR-124生物标记物可W用于监控或管理患有病