一种六甲蜜胺的药物组合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，涉及胰腺癌的治疗，具体涉及一种六甲蜜胺的药物组 合物及其治疗胰腺癌的医药用途。
【背景技术】
[0002] 六甲蜜胺为嘧啶类抗代谢药物，主要抑制二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，选择性 抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。为周期特异性药，与烷化剂无交叉耐药。体内需经肝脏微粒 体P-450单氧化酶活化后，发挥细胞毒效应，口服血浆T max约2~3小时，血浆TV2为13小时，主 要代谢物经尿排出。
[0003] 本品抗肿瘤作用机制仍不清楚，化学结构与烷化剂三乙烯三聚氰胺(癌宁，TEM)相 似，但作用方式不同，与烷化剂无交叉抗药性，类似抗代谢类药物作用，抑制DNA、RNA和蛋白 质合成。
[0004] 胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90 %为 起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率〈1%，是预后 最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。本病发 病率男性高于女性，男女之比为1.5~2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的 发病率与男性相仿。目前尚未有疗效非常显著的治疗胰腺癌的药物问世。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种六甲蜜胺的药物组合物，该药物组合物中含有六甲蜜 胺和一种从芭蕉中分离得到的结构新颖的天然产物，六甲蜜胺和该天然产物可以协同治疗 胰腺癌。
[0006] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0007] 一种具有下述结构式的化合物（I)，
[0008]
[0009] -种六甲蜜胺的药物组合物，包括六甲蜜胺、如上所述的化合物（I)和药学上可以 接受的载体。
[0010] 如上所述的化合物（I)的制备方法，包含以下操作步骤：（a)将芭蕉的干燥根茎粉 碎，用70~80%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水 饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤(a) 中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用8 %乙醇洗脱10个柱体积，再用70 %乙醇洗脱12个柱体 积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物 用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4 个组分；（d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯 甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分 离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~14个柱体积洗脱液，洗脱液减 压浓缩得到化合物(I)。
[0011] 进一步地，步骤(a)中，用75%乙醇热回流提取，合并提取液。
[0012]进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
[0013] 如上所述的化合物(I)在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
[0014] 如上所述的六甲蜜胺的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
[0015] 本发明的优点：
[0016] 本发明提供的六甲蜜胺的药物组合物中含有六甲蜜胺和一种从芭蕉中分离得到 的结构新颖的天然产物，六甲蜜胺和该天然产物单独作用时，对胰腺癌的治疗效果较弱;二 者联合作用时，对胰腺癌的治疗效果显著提高，可以开发成治疗胰腺癌的药物。本发明与现 有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0018] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0019] 试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化 学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0020] 分离方法：（a)将芭蕉的干燥根茎(5kg)粉碎，用75 %乙醇热回流提取(20L X 3次）， 合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4LX3次）、乙酸乙酯(4LX3次)和水饱和的 正丁醇(4LX3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤 (a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8%乙醇洗脱10个柱体积，再用70%乙 醇洗脱12个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中70% 乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40 :1 (8个柱体积）、20 :1 (8个柱体积）、 10:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步骤(c) 中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1 (8个柱体积）、5:1 (10个柱体积)和2:1 (5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷 键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~14个柱体积 洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物（I) (374mg，HPLC归一化纯度大于98% )。
[0021] 结构确证：册131]\^显示[]\1+!1]+为111/2 469.2554，结合核磁特征可得分子式为 C28H36〇6，不饱和度为 11。核磁共振氢谱数据δΗ(ρρπι，CDC13，500MHz): Η-2α (2 · 22，ddd，J = 14.5,8.7,5.3Hz)，H-20(2.64，ddd，J=14.5,9.7,6.3Hz)，H-3(1.88，m)，H-3(1.91，m)，H-4a (1.23，m)，H-40(1.94，m)，H-6(3.12，br，s)，H-7a(1.38，ddd，J=14.5，ll.l，1.3Hz)，H-70 (2.16，ddd，J=14.5,3.6,2.7Hz)，H-8(1.43，qd，J=ll.l，3.6Hz)，H-9(1.18，td，J=11.0， 4.5Hz)，H-ll(1.18，m)，H-ll(1.55，m)，H-14(2.03，m)，H-15(1.44，m)，H-15(1.95，m)，H-16 (1.91，m)，H-16(2.06，m)，H-18(1.12，s)，H-19(1.05，s)，H-21(1.79，s)，H-22(3.88，d，J= 1.9取），!1-23(4.83,8)，!1-27(1.77,8)，!1-28(1.88,8) ;核磁共振碳谱数据6。(卯111，〇0(：13， 125MHz)213.2(C，1-C)，34.3(CH2,2-C)，17.4(CH2,3-C)，29.6(CH2,4-C)，64.0(C，5-C)，60.2 (CH，6-C)，30.8(CH2,7-C)，29.1(CH，8-C)，40.7(CH，9-C)，52.7(C，10-C)，35.2(CH2，n-C)， 98.5(C，12-C)，59.2(C，13-C)，52.5(CH，14-C)，25.2(CH2，15-C)，26.8(CH2，16-C)，143.2(C， 17-C)，10.9(CH 3，18-C)，12.5(CH3，19-C)，131.4(C，20-C)，14.6(CH3,21-C)，61.4(CH，22-C)，99.9(CH，23-C)，166.7(C，24-C)，125.2(C，25-C)，176.3(C，26-C)，8.3(CH 3,27-C)，21.3 (CH3,28-C)。红外波谱表明该化合物含有羟基(3326cm-酯（1749cm-4和酮（1713cm-3等 基团。 13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有28个碳信号，包括五个甲基，七个亚甲基，六个次甲基 (三个含氧碳δ〔60.2、61.4、99.9)，以及十个季碳(一个酯基碳δ[176.3，一个酮基δ[213.2，四 个烯碳δ〔143.2、131.4、166.7、125.2，一个半缩酮碳δ[98.5和一个连氧碳δ[64.0)，碳氢数量 为C 28H35，剩余一个Η归属于-ΟΗ;以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为7环结构。1Η-匪 R 谱显示存在五个甲基质子信号 Sh1.12(3H，s)、1.05(3H，s)、1.79(3H，s)、1.77(3H，s)、 1.88(3H，s);三个连氧质子信号S H3.12(lH，br，s，H-6)、3.88(lH，d，J=1.9Hz，H-22)、4.83 (1!1， 8，!1-23)。碳氢核磁谱图还表明存在一个0，0-不饱和内酯边链结构[包含两个烯甲基 3h-271 · 77 与 3h-281 · 88，一个连氧次甲基3[1-234.83(1!1，8);3。-26176.3(0)，3。-24 1 66.7(0)，3。- 25125.2(C)，Sc-239 9.9(CH)，Sc-2821.3(CH3)，Sc- 278.3(CH3)];通过C-12的酮与22-ΟΗ连接为半 缩醛桥形成一个C-12羟基处在β位构型的六元环[δ Η-223.88 (1H，d，J = 1.9Ηζ)，δΗ-211.79 (3H， s); δ。-2261 ·4(CH)，δ。-1298 · 5(C)，δ。-17143 · 2(C)，δ