替比格雷游离碱的晶型Ⅵ及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一种具有抗血小板聚集作用的（5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C ]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型VI及其制备方法和 应用。
【背景技术】
[0002] 血栓的形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，严重威胁人 类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素之 〇
[0003] 导致血栓形成的因素有很多，例如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、 血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是 血栓形成的必需物质，因此抑制血小板的聚集是预防和治疗血栓疾病的重要手段之一。
[0004] 本发明人曾就"一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途"提交了 中国发明专利申请（公开号:CN102241690)。该发明公开了一种化学结构式如式I所示的化 合物：（5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸酯（以下简称为式1 化合物）。
[0005]
[0006] 上述发明公开了化合物(5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-基)乙酸酯对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。
[0007] 同时上述专利"一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途"还公开 了（ 5_( 2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]啦啶-2-基）乙酸酯的制备方法：
[0008] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g中间体1，用1 OmL二氯甲烷将其 溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.2g。将反应体系冷却至-20°C，将1.02g乙酸酐分批加入反应体 系。加完，于室温下继续搅拌反应lh(板层显示反应完全）。用3X15mL水洗涤反应液，分取二 氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物 (册1^(： :99.6%)。1^ = 0.58[单点，展开剂：￥(石油醚）：￥(乙酸乙酯）=4:1]。 1!1匪1?(0130-d6,400MHz)S:2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767~2.780(d，2H)，3.402(s，2H)，3.816(s， 2H)，6.421(s，lH)，7.452~7.489(t，lH)，7.606~7.625(d，lH)，7.660~7.697(t，lH)， 7.803~7.822((1，1!〇。]^，111/2 :312.0(]\〇。
[0009] 在以后的研究中，重复上述制备方法，得到的产物熔点均为85 °C-85.5 °C，其用X-粉末衍射表征，如附图1 (以下简称为专利CN102241690晶型）。
[0010] 发明人在研究过程中发现，用甲醇精制得到了一种不同于上述白色固体产物的新 晶型。该晶型体现出了优于现有技术CN102241690晶型的技术优势，因此也申请了新晶型专 利。
[0011 ]专利"(5-( 2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3_2-c Μ啶-2-基）乙酸酯的晶型" (CN104098586)中公开了（5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸 酯的一种晶型：
[0012] 单斜晶系，P21/n空间群，晶胞中的分子数为4，
[0013] a = 14.174(3)A，alpha = 90deg.，
[0014] b = 5.9321(12)A，beta = 99.06(3)deg.，
[0015] c = 18.796(4)A，gamma = 90deg.，
[0016] 晶胞体积 1560.7(5)43。
[0017] 晶胞中的分子堆积见附图2。
[0018]其用X-粉末衍射表征，如附图3。
[0019] 晶体的制备方法，其特征在于:将式I化合物加入8倍(重量一体积比）的甲醇中，搅 拌加热到60°C，完全溶解后，过滤，滤液室温放置20-24小时，析出结晶。滤出该结晶，经室内 干燥得到。纯度(HPLC: 99 · 0% )，熔点:91 · 1-91 · 8°C。
[0020] 以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机 化合物中。这些不同的晶型被称作"多晶型物"，并在其结晶固态的堆积方式、几何排列和其 他描述性质方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不 同的物理性质，例如形状、颜色密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性等。
[0021] 为此，本发明人研究了 5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基） 乙酸酯的多晶现象，并希望寻找具有优良理化性质的结晶形态，从而为药品制造提供更多 的原料选择。
【发明内容】
[0022] 本发明的目的在于克服以上两种已知晶型存在的缺陷，提供了式（I)化合物的一 种新晶型，该晶型具有稳定的外观状态和良好的长期保存稳定性，可以稳定地供给制备原 料药。本发明还提供了该晶型的制备方法和应用。
[0023] 本发明还有一个目的在于，提供了式（I)化合物作为抗血小板药物方面的应用，特 别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血 等心脑血管疾病药物方面的用途。
[0024] 本发明具体涉及式I结构的化合物的晶塑：
[0025]
[0026]即（5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型VI， 其特征在于：
[0027]用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件:CuKa，40KV，100mA，其图谱具有的 衍射角（2Θ)，晶面间距(d值)和强度（％)如附图4所示，2Θ的误差为±0.2。
[0028]根据本发明的晶型，其中，该晶型的熔点可以为88.1-88.8°C。另外，该晶型的纯度 可以为99.0%或以上。
[0029]根据本发明的晶型，其中，该晶型的X粉末衍射可以如图4所示。
[0030] 本发明还提供了用于制备上述晶型的方法，该方法包括以下步骤：
[0031] 式I化合物的晶型VI是在石油醚一乙酸乙酯的混合液中结晶得到。混合液的使用 量为式I化合物质量的2~10倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选3倍。
[0032]乙酸乙酯占混合液总体积的10%~50% ;优选30%。
[0033] 溶解时的温度为30°C~75 °C，优选50 °C。然后自然降温至室温，放置1~9小时，优 选放置5小时；即得到式I化合物的新晶型VI型。
[0034]具体操作过程为：
[0035]取一定量的式I化合物，加入石油醚一乙酸乙酯混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷 却至室温。析出固体，过滤，即得式I化合物晶型VI。
[0036] 纯度(HPLC:99.9%)，熔点：88·1-88·8Γ。
[0037] 本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的上述晶型和一种 或多种药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的基质或辅 料，通过根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性地包括载体、赋形剂、稀释剂、填充 剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。赋形剂包括例如 微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、鹿糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄 糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种的组合物。填 充剂包括例如乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸 钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物。粘合剂包括例如蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素 钠、羧丙甲纤维素、羧丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合 物。崩解剂包括例如淀粉、交联聚维