苄基-1h-吡唑、苄基-1h-吡咯衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，具体设及苄基-IH-化挫、苄基-IH-化咯衍生物及其制 备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 细胞程序性死亡是近年研究发现的一种新型细胞死亡方式，是具有传统坏死样细 胞死亡形态但细胞呈现程序性死亡的特殊细胞死亡方式。通常在调亡通路被抑制的情况下 发生，程序性死亡的细胞内兼具调亡和坏死混合型特征。
[0003] 受体相互作用蛋白I(RIPl)是决定细胞生死的交叉点，在细胞的存活与调亡或程 序性坏死等过程中发挥重要的作用。RIPl与另一受体相互作用蛋白3(RIP3)形成的复合物 是细胞发生程序性坏死的关键，而RIPl是程序性坏死过程中关键的调控因子。RIPl的第一 个小分子抑制剂化C-I在多种人类疾病动物模型中均显示了明显的作用，如缺血性损伤、神 经退行性疾病、免疫相关疾病及恶性肿瘤等。选择性的抑制RIPl激酶活性也成为了治疗相 关疾病的主要策略之一。W下为已报到的坏死抑制剂： rnnn^i
[0005] 上述已报到的坏死抑制剂大部分都活性较差，且药代性质不佳，运限制了其进一 步的研究。因此，对RIPl激酶更佳深入的研究W期能为临床应用提供新的可行性祀点成为 目前的研究难点和热点。研发更多的RIPl激酶抑制剂从中找到活性更佳体内效果更好的具 有临床应用价值的小分子抑制剂具有广阔的应用前景。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种苄基-IH-化挫、苄基-IH-化咯衍生物，其结构如式I所示：
[0007]
[000引其中，X为C、N或0;
[0009] Ri、R2、Rs~R?独立地为-H、-N02、-C00H、-N此、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烧氧 基、
或-CF3;
[0010] R3、R4 独立地为-H、-N02、-C00H、-畑2、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基、-CF3; 或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1 ~3个N、0或S原子。
[0011] 作为本发明优选的技术方案，X为C或N; Ri、R2、Rs~R?独立地为-H、-N02、-C00H、- 畑2、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、
或-CF3;R3、R4独立地为-H、-N02、- C00H、-N出、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不 饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3个N、0或S原子。
[001 ^ 优选的，X为C或N; Ri、R2独立地为-H、-N02、-COOH、-N此或面素；R3、R4独立地为-H、- N02、-C00H、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元 环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3个N、0或S原子;Rs~R?独 立地为-H、-畑2、面素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、
或-CF3。
[001 ；3 ] 进一步优选的，X为C或N; Ri、R2独立地为-H、-N02、-COOH、-N出或面素；R3、R4独立地 为-H、-N02、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元 环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3个N或0原子;Rs~R?独立 地为-H、-畑2、面素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基.
.或-C的。
[0014] 更进一步优选的，X为C或N; Ri、R2独立地为-H、-N02、-C00H、-N此或面素;R3、R4独立 地为-H、-N02、-畑2、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-肌;或R3和R4环合为不饱和的六 元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3个0原子;Rs~化独立地为-H、-N出、面素、 Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、
或-C的。
[00巧]最优的，X为C或N; Ri、R2独立地为-H、-N02、-COOH、-畑2或面素；R3、R4独立地为-H、-N02、-N出、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-C的;或化和R4环合为不饱和的六元环或饱 和的六元杂环;所述的六元杂环含有2个0原子;化~R?独立地为-H、-NH2、面素、甲基、-CN、甲 氧基
K-CF3。
[0016]上述的苄基-IH-化挫、苄基-IH-化咯衍生物，当X为N，化为-N02时，其结构如式n所 示：
[0017]
[001引其中，R2、化~化独立地为-H、-N02、-C00H、-畑2、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烧氧 基、
或-C的；
[0019] R3、R4 独立地为-H、-N02、-C00H、-N出、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基、-C 的； 或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1 ~3个N、0或S原子。
[0020] 优选的，R2 为-H、-N02、-COOH、-N出或面素；R3、R4 独立地为-H、-N02、-COOH、-N出、面 素、C1~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-肌;或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环 或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3个N、0或S原子;Rs~R?独立地为-H、-NH2、面 素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基
或-CF3。
[0021] 优选的，R2为-H或面素；R3、R4独立地为-H、-N02、-COOH、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂 环;所述的六元杂环含有1~3个N、0或S原子;Rs~R?独立地为-H、-NH2、面素、Cl~C4烷基、- CN、C1~C4烷氧基
或-CF3。
[00剖进一步优选的，R2为-H;R3、R4独立地为-H、-N02、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~ C4烷氧基、-C的;或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的 六元杂环含有1~3个N或0原子;Rs~R?独立地为-H、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烧 氧基、
-或-CFs。
[002；3] 更进一步优选的，R2为-H;R3、R4独立地为-H、-N02、-畑2、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1 ~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含 有1~3个0原子;Rs~R?独立地为-H、-N也、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、
或-肌。
[0024] 最优的，R2为-H; R3、R4独立地为-H、-N02、-N出、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烧氧 基、-CF3;或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有2个0原 子;Rs~R?独立地为-H、-畑2、面素、甲基、-CN、甲氧基、
或-CF3。
[0025] 上述的苄基-IH-化挫、苄基-IH-化咯衍生物，当R3和Rs为-F时，其结构如式虹所示：
[0026]
[0027] 其中，X为C或N;
[002引 Ri、R2、Rs、R?独立地为-H、-N02、-COOH、-N此、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基 或-肌；
[00 巧]R4 为-H、-N02、-C00H、-畑2、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基、-CF3。
[0030] 优选的，X为 C或N;Ri、R2 独立地为-H、-N02、-C00H、-NH2或面素；R4为-H、-N02、-COOH、-N此、面素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3; R日、R?独立地为-H、-畑2、面素、C1~ C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基或-C的。
[0031] 进一步优选的，X为C或N;化、R2独立地为-H、-N02、-COOH、-N此或面素;R4为-H; Rs、Ry 独立地为-H、-畑2、面素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基或-C的。
[0032] 更进一步优选的，X为C或N; Ri、化独立地为-H、-N02、-C00H、-N出或面素；R4为-H; Rs、 R?独立地为-H或Cl~C4烷基。
[003；3 ] 最优的，X为C或N; Ri、R2独立地为-H、-N02、-COOH、-N出或面素;R4为-H; Rs、R?独立地 为-H。
[0034] 上述的苄基-IH-化挫、苄基-IH-化咯衍生物，其结构式如下所示：
[0035]
[0036]
[0037] 本发明还提供了上述苄基-IH-化挫、苄基-IH-化咯衍生物的制备方法。
[0038] 合成路线为：
[0039]
['
[0040] 其中，X为C、N或0; Y为面素;Ri、R2、Rs~R?独立地为-H、-N02、-COOH、-畑2、面素、C1~ C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基或-CF3;R3、R4独立地为寸、-側2、-〇)0山-畑2、面素、(：1~〔4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂 环;所述的六元杂环含有1~3个N、0或S原子。
[0041] 上述苄基-IH-化挫、苄基-IH-化咯衍生物的制备方法，包括W下操作步骤：
[0042] (1)首先在有机溶剂中，将3-町化挫/化咯与面代试剂反应，得到3-R1~4-Br化挫/;
[0043] (2)再
反应得到式I化合物；
[0044] 其中，步骤（1)中所述的有机溶剂为丙酬、N，N-二甲基甲酯胺、氯仿惰性溶剂等。所 述的面代试剂为NBS、NIS、NCS或面素，其用量为1~2个当量。所述反应的溫度为0~90°C，反 应的时间为3~12h。
[0045] 其中，步