一种α-硫辛酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明公开了一种α-硫辛酸的制备方法，属于化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002]硫辛酸(lipoic acid)，亦称α—硫辛酸(LA)，是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。α-硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。美国加州大学柏克莱分校的派克博士是世界顶尖的α-硫辛酸和抗氧化剂权威。α-硫辛酸用来预防甚至治疗某些疾病如:AIDS、糖尿病及其并发症、神经系统退化及肝功能失调等症状。不过，一开始由于α-硫辛酸是作为糖尿病的用药，因此日本的厚生劳动省是把它归类为药品，但其实除了治糖尿病之外，它还有很多功用，所以2004年6月厚生劳动省将其从药品改分类到食品。其主要功包括:血糖值的安定化，强化肝功能，恢复疲劳，改善痴呆，保护身体，养颜美容抗老化。其主要机制为:α-硫辛酸所参与的生化反应，主要是在细胞的能量中心线粒体，α-硫辛酸也是人体葡萄糖能量代谢循环中的必要因子。α-硫辛酸能明显提高糖尿病患细胞对胰岛素的敏感度，增加细胞能量循环中ATP的生成，对于糖尿病并发的心肌病变的改善具有正面的意义。
[0003]目前合成α-硫辛酸的方法有很多，归纳如下:
(1)己二酸法
文献“硫辛酸合成新工艺的研究中报道，以己二酸为起始原料，经过甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯的水解六步反应可以制得硫辛酸。该方法的总收率为34.6%，收率低且易形成硫辛酸聚合物，难以分离，致使纯度低；
(2)3、6，8- 二氯辛酸乙酯法
文献“α_硫辛酸的合成进展中报道，上海现代制药股份有限公司以6，8- 二氯辛酸乙酯为起始原料，经过环合反应、碱性水解、盐酸酸化等反应合成外消旋α-硫辛酸，但是此路线制备粗品的反应之前以乙醇为溶剂，作为有机溶剂对人体有一定的危害性，且收率为50%，相对较低；
(3)环己酮和乙烯基乙醚法
专利号为US5489694中公开，以环己酮和乙稀基乙醚为原料，经过自由基加成、Baeyer-Villiger氧化、内酯水解、亲核取代、空气氧化4步反应可得到α-硫辛酸。该方法的原料成本低，但收率仅为45%，收率较低，且条件要求相对苛刻，不利于实现工业化。
【发明内容】
[0004]本发明主要解决的技术问题:针对目前传统方法在制备α-硫辛酸的过程中，往往会使用大量的溶剂，不仅成本高，污染环境，而且产品溶剂残留量很高，对人体健康不利，另外制备条件要求相当苛刻，导致制得的α-硫辛酸收率低、纯度低的现状，提供了一种以氯乙烯为原料，通过向其中加入硫酸以及三氯甲烷溶液，聚合反应后再向其中加入氢氧化钠，过滤得到2，4，6_三烯辛醇，之后将得到的2，4，6_三烯辛醇置于反应釜中，依次从反应釜底部通入H2S以及氯化氢，冷却后得α-硫辛醇，最后将得到的α-硫辛醇中加入氧化铝和氧化镁，反应后用盐酸调节PH值，并放入烘箱烘干、粉碎后即可得到α-硫辛酸的制备方法。该方法原料易得，制备条件简便，不仅在制备的过程中不使用大量溶剂，使得制得的产品溶剂残留含量几乎等于Oppm，对于人体以及环境无任何危害，体现了绿色合成，而且大大提高了 α-硫辛酸的纯度，提高了产品的收率，使得制得的α-硫辛酸单个杂质的含量均小于0.2%，收率高达90 %以上，适合工业化大规模生产。
[0005]为了解决上述技术问题，本发明α-硫辛酸的合成路线为:
本发明涉及的α-硫辛酸的合成过程包括以下步骤:
(1)称取100?150g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入25?35mL质量浓度为65 %硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为25?35KHz，超声功率为100?200W下振荡反应35?55min，待振荡反应结束，以3?5°C/min的速率提升三口烧瓶温度至85?88°C，并向其中缓慢滴加50?80mL质量浓度为80 %三氯甲烷溶液，控制15?20min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至50?800C，压力升至0.2?0.5MPa，聚合反应I?3h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；
(2)将生成的1，2，5，7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1，2，5，7-四氯辛烷质量I?2倍氢氧化钠，在40?55°C下以500?800r/min的速率搅拌5?1min，待搅拌结束，静置40?45min，过滤，去渣留液，得到2，4，6-三烯辛醇；
(3)将上述得到的2，4，6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为110?120°C，压力为0.5?0.8MPa条件下，以2?4L/min的速率向反应釜底部通入H2S，25?30min后停止通入，自行冷却至室温，生成4，6-二烯-α-硫辛酸；
(4)再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以3?5L/min的速率通入氯化氢，在通入同时，以8?10°C/min的速率提升反应釜温度至160?180°C，反应釜压力至0.6?0.9MPa，20?25min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇；
(5)将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量50?60%氧化钙，控制优选温度范围为45?55°C，压力范围为I?2MPa，搅拌反应15?30min，待搅拌结束，再调升最佳温度范围为48?58°C，压力范围至1.2?2.2MPa，继续搅拌反应10?15min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量30?40%氧化镁，混合均匀，静置反应45?50min后，放入冰浴中降温至3?5 °C得到晶体，过滤，得过滤物；
(6)在得到的过滤物中加入质量浓度为35%盐酸溶液，调节pH至I?2后，将其放入烘箱中，在105?110 °C下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。
[0006]本发明的应用方法是:将本发明制得的α-硫辛酸通过制囊机制成胶囊，其中每个胶囊中α-硫辛酸含量为55?65mg，服用时，配以250?300mL温开水送服，尽量每次三餐时与食物共服避免胃肠道不适现象，每次服用2?4粒，坚持服用20?25天，可以提高人体抵抗力，尤其是患糖尿病的中老年人，降低了65%以上糖尿病复发率，另外也有助于治疗心血管疾病以及肝肾病变等多种慢性疾病。
[0007]本发明的有益效果是: (1)本发明操作设备条件简便，操作简单易行，反应过程中不添加大量溶剂，使得制得的Ct-硫辛酸溶剂残留含量几乎等于Oppm，安全无污染，属于绿色合成；
(2)最终通过本发明使得α-硫辛酸纯度以及收率均得到了提高，单个杂质的含量均小于0.2 %，收率高达90 %以上，适合工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0008]本发明涉及一种α-硫辛酸的合成过程包括以下步骤:
首先称取100?150g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入25?35mL质量浓度为65%硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为25?35KHz，超声功率为100?200W下振荡反应35?55min，待振荡反应结束，以3?5°C/min的速率提升三口烧瓶温度至85?88°C，并向其中缓慢滴加50?80mL质量浓度为80 %三氯甲烷溶液，控制15?20min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至50?800C，压力升至0.2?0.5MPa，聚合反应I?3h后，生成I，2，5，7-四氯辛烷;然后将生成的I，2，5，7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入I，2，5，7-四氯辛烷质量I?2倍氢氧化钠，在40?55°C下以500?800r/min的速率搅拌5?lOmin，待搅拌结束，静置40?45min，过滤，去渣留液，得到2，4，6-三烯辛醇;接下来将上述得到的2，4，6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为110?120°C，压力为0.5?0.8MPa条件下，以2?4L/min的速率向反应釜底部通入H2S, 25?30min后停止通入，自行冷却至室温，生成4，6-二烯-α-硫辛酸；
之后再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以3?5L/min的速率通入氯化氢，在通入同时，以8?10°C/min的速率提升反应釜温度至160?180°C，反应釜压力至0.6?0.9MPa，20?25min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇;再将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量50?60%氧化钙，控制优选温度范围为45?55°C，压力范围为I?2MPa，搅拌反应15?30min，待搅拌结束，再调升最佳温度范围为48?58°C，压力范围至1.2?2.2MPa，继续搅拌反应10?15min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量30?40 %氧化镁，混合均匀，静置反应45?50min后，放入冰浴中降温至3?5 °C得到晶体，过滤，得过滤物;最后在得到的过滤物中加入质量浓度为35%盐酸溶液，调节pH至I?2后，将其放入烘箱中，在105?110°C下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。
[0009]实例I
首先称取I OOg氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入25mL质量浓度为65 %硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为25KHz，超声功率为10W下振荡反应35min，待振荡反应结束，以3°C/min的速率提升三口烧瓶温度至85 °C，并向其中缓慢滴加50mL质量浓度为80 %三氯甲烷溶液，控制15min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至50 °C，压力升至0.2MPa，聚合反应Ih后，生成I，2，5，7-四氯辛烷;然后将生成的I，2，5，7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷质量I倍氢氧化钠，在40°C下以500r/min的速率搅拌5min，待搅拌结束，静置40