一种cbz-缬更昔洛韦的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于缴更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种CBZ-缴更昔洛韦的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物），口服后被小肠和肝内的酰酶 迅速转化成更昔洛韦，用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜 炎，以及器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染，为国际首选的预防CMV感染药物。巨细胞病毒 (CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当如AIDS患 者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等，其免疫功能受损时，该病毒就会引起病症。在 HIV/AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。
[0003] 目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧 基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更 昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一 个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯，然后通过水解反应和氢 化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦；3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更 昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过程有双酯产 生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格昂贵，且脱保 护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。
[0004] 综上所述，现有阶段都是采取先用二乙酰鸟嘌呤和三乙酰甲氧甘油合成缩合物， 缩合物由40%的7位异构体组成，需要复杂的纯化过程，而且产生大量的副产物以及残夜， 做缬更昔洛韦需要以更昔洛韦作为起始原料，然后经过与CBZ-缬氨酸反应，经过复杂的纯 化，得到纯的CBZ-缬更昔洛韦，然后氢化得到盐酸缬更昔洛韦。仍存在的缺点是更昔洛韦需 要单独拿出来，然后再作为起始物料进行CBZ-缬更昔洛韦合成。所以，对CBZ-缬更昔洛韦的 合成简化其工艺步骤，减少其原料残存、降低成本是工业化生产中的难点。
[0005] 因此，亟需一种适用于大规模工业化生产且工艺简单、生产成本低、质量及产率高 的CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺，即一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
【发明内容】
[0006] 1、要解决的问题
[0007] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，有 效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更 昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，并且无需将9位更昔洛韦单独拿出来作为起始物 料进行CBZ-缬更昔洛韦合成，而是直接在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ-缬更昔 洛韦的合成，采用"一锅煮"式的制备工艺，极大地简化了 CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺步骤， 减少其原料残存，从而极大的降低了生产成本，并提高CBZ-缬更昔洛韦的合成质量，生产效 率高，适合大规模工业化生产。
[0008] 2、技术方案
[0009] 为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0010] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它依次包括CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦 的合成方法和CBZ-缬更昔洛韦的合成方法。
[0011]优选地，所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法包括如下步骤： [0012] A1.将1，3_二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂 一、更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入醋酐，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化 剂，进行第二次保温进行缩合反应；
[0013] A2.待所述步骤A1中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本 无蒸出为止，得残留物；
[0014] A3.向所述步骤A2所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；
[0015] A4.将所述步骤A3水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20°C，调节PH到中性，加 入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0016] A5.将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100°C搅拌， 然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦；
[0017] A6.将滤饼一重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中；
[0018] A7.将滤液一继续冷却至0°C，保温5h，离心得纯品更昔洛韦湿品。
[0019] 优选地，所述步骤A1中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙 酰鸟嘌呤重量之和的1~10%;溶剂一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙 酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量;所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1，3_二乙酰氧-2-(乙酰 氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为1~2:0.15~3.85:0~3;所述醋酐用量是 更昔洛韦缩合物7位异构体重量的10%-300%;第一次保温温度范围为80~140 °C;保温并 搅拌时间为3~5h，第二次保温温度范围为80~130°C，保温时间为18h。
[0020] 优选地，所述步骤A1中缩合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。
[0021] 优选地，所述步骤A1中缩合反应的反应物醋酐同时需要添加，且其添加量为所述 更昔洛韦7位异构体加入重量的3倍。
[0022] 优选地，所述步骤A2进一步包括，向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100 °C搅拌，然后冷却到60°C压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续 蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一。
[0023] 优选地，所述步骤A2进一步还包括，
[0024] A2-1.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；
[0025] A2-2.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
[0026] A2-3.向更昔洛韦缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100°C搅拌，然后冷 却到60°C压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷 却结晶得更昔洛韦缩合物粗品二。
[0027]优选地，所述滤饼二和滤饼三重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中。
[0028]优选地，步骤A3中所述步骤A2所得的产物为所述残留物、更昔洛韦缩合物粗品一 或更昔洛韦缩合物粗品二中任一种。
[0029] 优选地，所述步骤A2-1中乙酸乙酯的用量为二乙酰鸟嘌呤、1，3-二乙酰氧-2-(乙 酰氧基甲氧基)丙烷和更昔洛韦缩合物7位异构体质量之和的2-20倍;冷却结晶温度为0~5 °C，保温析晶时间为为1-24小时。
[0030] 优选地，所述步骤A3中溶剂二为5 % -10 %氢氧化钠水溶液或40 %甲胺水溶液；加 入溶剂二后升温至80°C，水解时间为2小时。
[0031] 优选地，步骤A4中所述调解PH到中性采用的方法有两种，其中一种为若所述步骤 A3中溶剂二为5 % -10 %氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种 或多种;另一种为若所述步骤A3中溶剂二为向蒸除溶剂二并冷却至20 °C的溶液中加入40 % 甲胺水溶液，则蒸馏直至溶液呈中性。
[0032] 优选地，所述步骤A5中溶剂三为DMS0和DMF的混合溶剂，且所述溶剂三的用量为更 昔洛韦粗品的10倍量;搅拌时间为2小时。
[0033] 优选地，所述步骤A5中溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。
[0034]优选地，所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
[0035] B1-1.取所述步骤A5所得的滤液一 500-1100重量份，并向其中加入100-220重量份 的原乙酸三甲酯和1.8-10重量份的对甲苯磺酸于室温中搅拌反应2-24小时；
[0036] B1-2.向所述步骤B1-1所得产物中加入40-100重量份的水，水解4-24小时；
[0037] B1-3.将所述步骤B1-2水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶 剂；
[0038] B1-4.单乙酰更昔洛韦精品的制备，具体如下：
[0039] B1-4-1.向所述步骤B1-3中蒸馏后的产物中加入10重量份的原甲酸三甲酯，并于 50 °C-60 °C条件下反应3个小时；
[0040] B1-4-2.向所述步骤B1-4-1反应结束后的溶液中加入20重量份的水，于50°C_60°C 条件下水解2小时；
[0041 ] B1-4-3 .向所述步骤B1-4-2水解结束后的溶液中加入300重量份的甲醇，结晶析 出，升温至回流，静置结晶5-12h;
[0042] B1-4-4.将所述步骤B1-4-3静置结晶后的溶液进行过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，离 心机甩干，烘干，称重即得单乙酰更昔洛韦精品；
[0043] B1-5.取50重量份步骤B1-4-4所得的单乙酰更昔洛韦精品，用140-190重量份的 DMF溶解，并加入70-80重量份的DCC和2 · 0-3 · 7重量份的DMAP，再加入60-80重量份的CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌反应5-12h;
[0044] B1-6.将所述步骤B1-5搅拌反应后的产物中加入到200-300重量份的浓度为4N的 HC1水溶液中，搅拌，抽滤，用20-40重量份的水洗涤滤饼回收；
[0045] B1-7.将所述步骤B1-6所得滤液用浓度为4N的NaOH水溶液调节反应液pH值至7-8， 然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽 滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ缬更昔洛韦。
[0046]优选地，步骤B1-4单乙酰更昔洛韦精品的制备还可以为如下步骤制得：
[0047] (1)向所述步骤B1-3所得产物中加入3-10重量份的原乙酸三甲酯，于20°C~30°C 条件下反应4-12个小时；
[0048] (2)向所述步骤（1)反应结束后所得溶液中加入5-50重量份的水，于20-40-60°C条 件下水解2-12小时；
[0049] (3)向所述步骤(2)水解后所得产物中加入200-230重量份的乙酸乙酯，结晶析出， 升温至回流，静置结晶5-12h;
[0050] (4)将所述步骤(3)静置结晶后的溶液进行过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，离心 机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0051 ]优选地，所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
[0052] B2-1.取所述步骤A5所得的滤液一 500-1100重量份，并向其中加入100-220重量份 的原乙酸三甲酯和1.8-3.8重量份的对甲苯磺酸，于室温中搅拌反应12-24小时；
[0053] B2-2.向所述步骤B2-1所得产物中加入40-90重量份的水，水解12小时；
[0054] B2-3.将所述步骤B2-2水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶 剂，再向蒸馏后的产物中加入215重量份95%的乙醇，体系结晶析出，升温至回流溶解澄清 透明，静置结晶5-12h;
[0055] B2-4.将所述步骤B2-3中经静置结晶后的溶液进行抽滤，抽滤所得滤饼用少量乙 醇淋洗，离心机甩干，烘干得单乙酰更昔洛韦粗品；
[0056] B2-5.将步骤B2-4所得的单乙酰更昔洛韦粗品与一定质量的DMF-起投入到300L 反应釜中，搅拌升温至50-120°C溶解，直至体系澄清透明；
[0057] B2-6.向所述步骤B2-5所得产物中加入5重量份原乙酸三甲酯和0.3-0.5重量份的 对甲苯磺酸，于20 °C~30 °C条件下反应3小时；
[0058] B2-7.向所述步骤B2-6反应结束后所得产物中加入20重量份的水，于20°C~30°C 条件下水解2小时；
[0059] B2-8.向所述步骤B2-7水解后的产物中加入150重量份95 %的乙醇，结晶析出，升 温至回流溶解澄清透明，静置结晶5-12h;
[0060] B2-9.将所述步骤B2-8中经静置结晶后的溶液进行过滤，过滤所得滤饼用少量乙 醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品；
[0061 ] B2-10.取所述步骤B2-9所得的单乙酰更昔洛韦精品用一定质量的DMF溶解；
[0062] B2-11.向所述步骤B2-10中溶解后所得产物中按一定质量比加入DCC、DMAP和CBZ- L-缬氨酸于室温条件下搅拌5-12h;
[0063] B2-12.向所述步骤B2-11中搅拌反应后的产物中加入200重量份摩尔浓度为4mol/ 1的HC1水溶