7-氮杂吲哚衍生物的制作方法
【专利说明】7-氮杂吲哚衍生物 本申请是申请号为201280007145.3(国际申请日为2012年1月9日）、发明名称为"7-氮 杂吲哚衍生物"的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。
[0001]本发明涉及式I的化合物和其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比 例的混合物 其中 R代表吲唑-3-、-4-或-7-基，咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-或-5-基，噌啉-4-、-5-或-8-基，异 喹啉-1-、-4-、-5-或-6-基，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-、-4-或-7-基，1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[2，3-c ]吡啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[3，2-b ]吡啶-3-或-7-基， 2，6-萘啶-1-或-4-基，2，7-萘啶-4-基，吡啶并[2，3-b ]吡嗪-7-或8-基，每个上述基团是未 取代的，或被R5单或二取代； 氨基喹啉-4-、-5-或-8-基； 1，8-萘啶_4_基，其是未取代的或在7位被R5单取代，或者1，8-萘啶_4_基，其可以在2位 被下列取代:A、Hal、CN、-[C(R6)2]n_Cyc、OR6、N(R 6)2、S〇2ASS〇2Ar， R1代表H或A'， R2 代表H、A'或-[C(R6)2]n_Ar， R3 代表H'A'Hal'CKCXRAL-Ar'-ECXRAL-Het'-ECXRAL-Cyc'ORSSNU%， R5 代表 A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R6)2] n-Het、-[C(R6)2]n-Cyc、0Cyc、0Het'、0R6、N (R6)2、S〇2A、S〇2Ar 或=0， R6代表H或A'， A代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一或两个CH2基团可以被0、N和/或S原 子替代和/或被-CH=CH-基团替代，和/或，另外，1-7个H原子可以被F替代， A '代表具有1-4个C原子的直链或支链烷基或Cyc， Cyc代表具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基， Ar代表未取代的或被下列单、二或三取代的苯基:Hal、A、-[C(R6)2] n0R6、N(R6)2、N02、 CN、C00R6、CON (R6) 2、NR6C0A、NR6S〇2A、COR6、SO2N (R6) 2和/或 S (0) nA， Het代表具有1至4个N、0和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其是未取代 的，或被下列单或二取代:Hal、A、-[C(R6)2]n〇R6、N(R 6)2、N〇2、CN、ra〇R6JON(R6)2、NR6COA、 NR 6S〇2A、COR6、SO2NR6和/或S (0) nA， Het'代表具有1或2个N、0和/或S原子的单环饱和杂环，其是未取代的，或被A和/或=0 单或二取代， Hal代表 F、Cl、Br或 I， n代表0、1或2。
[0002]本发明基于发现新的具有有价值的特性的化合物的目标，尤其是可以用于制备药 物的那些化合物。
[0003] 已经发现，式I的化合物和其盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混 合物，具有非常有价值的药理学特性，同时具有很好的耐受性。
[0004] 尤其是，它们显示了抑制细胞增殖/细胞活力的拮抗剂或激动剂的作用。因此，根 据本发明的化合物可以用于抵御和/或治疗肿瘤、肿瘤生长和/或肿瘤转移。
[0005] 可以在增殖试验/活力试验中检测抗增殖作用。
[0006] 相应地，给予根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，来用于治疗癌，包括实 体癌，例如，癌(例如的肺、胰腺、甲状腺、膀胱或结肠癌）、髓系疾病(例如髓细胞性白血病） 或腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤）。
[0007] 此外，肿瘤包括单核细胞白血病(monocytic leukaemia)，脑、泌尿生殖器、淋巴系 统、胃、喉和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌、胰腺和/或乳癌。
[0008] 此外，该化合物用于治疗Hiv-l(I型人免疫缺陷病毒）引起的免疫缺陷。
[0009] 癌症样的过度增殖疾病被认为是脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、 肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳癌、头部癌症、颈癌、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性 白血病和急性白血病。尤其是，癌样细胞生长是代表本发明靶标的疾病。因此，本发明涉及： 作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性化合物的根据本发明的化合物，以及根 据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防所述疾病的药物的用途，以及治疗所述疾病的 方法，该方法包括:给予需要这种给药的患者一或多种根据本发明的化合物。
[0010] 可以证实，根据本发明的化合物具有抗增殖作用。例如，为了抑制肿瘤生长、减轻 与淋巴增殖疾病相关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复造成的神经损伤，等等，给予患 有过度增殖疾病的患者根据本发明的化合物。本发明化合物适合于预防或治疗目的。本文 使用的术语"治疗"指的是预防疾病和治疗预先存在的病症。在形成明显的疾病之前，通过 给予根据本发明的化合物，实现了增殖/活力的预防(例如，为了预防肿瘤生长）。或者，通过 稳定或改善患者的临床症状，该化合物用于治疗发展中的疾病。
[0011] 宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如，灵长类物种，尤其是人;啮齿类，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫，等等。对于试验研究而言，动物模型是所关注的，其 提供了治疗人疾病的模型。
[0012] 可以通过体外试验来测定具体细胞对于根据本发明化合物的治疗的敏感性。典型 地，将细胞的培养物与各种浓度的根据本发明的化合物一起培养一段时间，培养时间足以 使活性剂引起细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迀移，通常在大约一小时和一周之间。 可以使用得自于活检样品的培养细胞来进行体外试验。然后测定治疗之后的剩余细胞的 量。
[0013] 剂量根据使用的具体化合物、具体疾病、患者状态等等而变化。治疗剂量典型地足 以显著地减少靶组织中的不希望有的细胞群体，同时保持患者的生存能力。治疗通常持续 至出现相当大的减少为止，例如，细胞负荷减少至少大约50%，并且可以持续至身体内基本 上不再能检出不希望有的细胞为止。
[0014] 还有许多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡）的失调相关。所关注的病症包括 但不局限于下列病症。根据本发明的化合物适合于治疗各种病症，在所述病症中，平滑肌细 胞和/或炎性细胞增殖和/或迀移到血管内膜层中，导致受限的通过血管的血流，例如，在新 内膜阻塞性病变的情况下。所关注的阻塞性移植血管疾病包括:动脉粥样硬化、移植之后的 冠状动脉血管病、移植静脉狭窄、perianastomatic prosthetic restenosis、血管成形术 或放置支架之后的再狭窄，等等。
[0015] 式I的化合物，也起蛋白激酶的调控剂、调节剂或抑制剂的作用，所述蛋白激酶尤 其是丝氨酸/苏氨酸激酶类型，其尤其包括磷酸肌醇依赖性激酶1 (TOK1)。根据本发明的化 合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDKl、IKKe和TBK1方面显示了一定作用。
[0016] roKl磷酸化并活化AGC蛋白激酶家族的亚群，包括PKB、SGK、S6K和PKC亚型。这些激 酶与PI3K信号转导途径有关并控制基础细胞功能，例如，存活、生长和分化。由此，PDK1是各 种代谢、增殖和生命持续效果的重要调控剂。
[0017]根据本发明的化合物也显示了TGF0受体I激酶抑制特性。
[0018]许多疾病与TGF-m超量产生相关。胞内TGF-M言号传递途径的抑制剂适合于治疗 纤维增殖性疾病。具体地说，纤维增殖性疾病包括:与未受控的TGF-P活性和过度纤维化相 关的肾脏病症，包括肾小球肾炎(GN)，例如，肾小球膜增殖性GN、免疫性GN和新月体性GN。其 它肾脏病症包括:糖尿病肾病、肾间质性纤维变性、接受环孢菌素的移植患者的肾纤维化和 HIV相关的肾病。胶原血管病包括:进行性系统性硬化病、多肌炎、硬化性皮炎、皮肌炎、嗜酸 细胞性筋膜炎、硬斑病或与雷诺氏综合征的出现相关的那些病症。由过度TGF-P活性引起的 肺纤维化包括:成人呼吸窘迫综合征，特发性肺纤维化和间质性肺纤维化(其通常与自身免 疫病症(例如系统性红斑狼疮和硬化性皮炎）、化学接触或变态反应相关）。另一种与纤维增 殖性特征相关的自身免疫病症是类风湿性关节炎。
[0019] 与纤维增殖性病症相关的眼病包括:增殖性玻璃体视网膜病变，其在视网膜复置 术、白内障摘出术（伴有眼内透镜植入）和青光眼引流后手术(post-glaucoma drainage surgery)期间出现，并且与TGF-01超量产生有关。
[0020] W0 2005/095400 A1描述了作为蛋白激酶抑制剂的其它氮杂吲哚衍生物。
[0021] W0 2008/079988 A2描述了作为抵御癌症的PDK1抑制剂的喹唑啉衍生物。
[0022] W0 2008/112217 A1描述了作为抵御癌症的PDK1抑制剂的苯并萘啶衍生物。
[0023] 吡啶酮基衍生物被称为抵御癌症的PDK1抑制剂，见W0 2008/005457。
[0024] W0 2008/124849描述了抵御癌症的吡咯并吡啶激酶调节剂。
[0025] W0 2006/106326 A1和W0 2008/156726 A1描述了作为抵御癌症的TOK1抑制剂的 其它杂环化合物。
[0026] W0 2009/054941 A1描述了作为抵御癌症的PDK1抑制剂的吡咯并吡啶衍生物。 [0027] IKKe和TBK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们彼此高度同源，并且与其它IkB激酶高度 同源。这两种激酶在先天免疫系统中起到整合作用。Toll样受体3和4以及RNA解螺旋酶RIG-I和MDA-5识别双链RNA病毒，并且导致TRIF-TBKl/IKKe-IRF3信号级联反应的活化，这会引 起I型干扰素响应。
[0028] 在2007年，Boehm等人描述了作为新的乳癌的癌基因的IKKe [J ? S ? Boehm等人，Cel 1 129,1065-1079,2007]。对354种激酶有关其重演（recapitulate)Ras转化表型以及MAPK激 酶Mek的活化形式的能力进行了研究。本文将IKKe鉴别为协作性癌基因（cooperative oncogene)〇
[0029]另外，作者能够证明，在许多乳癌细胞系和肿瘤样品中，IKBKE被扩增和过度表达。 在乳癌细胞中，借助于RNA干扰造成基因表达降低，从而引起细胞凋亡和减少其增殖。Eddy 等人在2005年获得了类似的发现，其强调了 IKKe在乳癌疾病中的重要性[S. F. Eddy等人， Cancer Res.2005；65(24),11375-11383]〇
[0030] 在2006年第一次报道了TBK1的促肿瘤发生的作用。在包含251,000个cDNA的基因 文库的筛选过程中，Korherr等人精确地确定了三种基因：TRIF、TBK1和IRF3,它们作为促血 管生成因子典型地参与了先天免疫防御[C.Korherr等人，PNAS，103,4240-4245,2006]。在 2006年，Chien等人[Y.Chien等人，Cell 127,157-170,2006]公开了下列内容:使用致癌的 Ras，只可以将TBK1-/-细胞转化至有限的程度，这表明，TBK1与Ras-介导的转化有关。此外， 他们能够证明，在MCF-7和Panc-1细胞中，RNAi介导的TBK1的敲低引发细胞凋亡。Barbie等 人近来公开了 TBK1在带有突变的K-Ras的许多癌细胞系中的实质重要性，这说明了 TBK1干 预在相应肿瘤中可以具有治疗重要性[D.A.Barbie等人，Nature Letters 1-5,2009]。 [0031]由蛋白激酶所引起的疾病的特征在于这种蛋白激酶的异常活性或机能亢进。异常 活性涉及下列中的任何一种：（1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中表达；（2)激酶表达 提高，这引起不希望有的细胞增殖，例如癌症；（3)激酶活性提高，这引起不希望有的细胞增 殖，例如癌症，和/或，相应的蛋白激酶的机能亢进。机能亢进涉及以下情况之一:编码某些 蛋白激酶的基因出现扩增，或产生可能与细胞增殖疾病有关的活性水平（即，细胞增殖疾病 的一或多种症状的严重程度随激酶水平的提高而提高）。蛋白激酶的生物利用度也可以受 到该激酶的一组结合蛋白是否存在的影响。
[0032] 可以使用根据本发明的化合物治疗的最重要的癌症类型包括:结肠直肠癌、小细 胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌，特别地也包括PTEN发生 突变的癌症类型，尤其是乳癌、前列腺癌和恶性胶质瘤。
[0033] 另外，根据本发明的化合物可用于在某些现有的癌症化疗和放疗中获得累加或协 同效果，和/或，恢复某些现有癌症化疗和放疗的效果。
[0034] 式I的化合物还是指这些化合物的水合物和溶剂化物，此外，还包括可药用衍生 物。
[0035] 本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体）、盐、对映体、外消旋体、 非对映体以及水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子加合在化合物上， 这是由于它们相互的引力而形成的。例如，溶剂化物是单或二水合物或醇化物。
[0036] 本发明自然地还涉及根据本发明化合物的盐的溶剂化物。
[0037] 可药用衍生物是指，例如，根据本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。
[0038] 前药衍生物是指借助于例如烷基或酰基、糖或寡肽所修饰的式I的化合物，其可在 有机体中快速地裂解，以形成有效的根据本发明的化合物。
[0039] 这些还包括根据本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如， Int ? J ? Pharm ? 115，61-67 (1995)所描述的衍生物。
[0040] 表达"有效量"表示在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学响应(其是例如研 究人员或医师所寻找或希望的）的药物或药物活性化合物的量。
[0041] 此外，表达"治疗有效量"代表这样的量，与没有接受该量的相应受试者相比较，其 具有下列后果： 改善治疗，治愈、预防或消除疾病、综合症、病症、不适、障碍或副作用，或减轻疾病、病 症或障碍的进展。
[0042] 表达"治疗有效量"还包括有效提高正常生理功能的量。
[0043] 本发明还涉及式I的化合物的混合物的用途，例如，两种非对映体的混合物，例如， 比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1 :5、1:10、1:100或1:1000的混合物。
[0044] 尤其优选立体异构化合物的混合物。
[0045] 本发明涉及式I的化合物和其盐、以及制备式I的化合物和其药用盐、互变异构体 和立体异构体的方法，其特征在于 将式II的化合物
其中R1和R3具有权利要求1所示的含义，且R2表示氮杂叼丨噪保护基， 与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷在Masuda反应中反应，并使形成的作为中 间体的硼酸频那醇酯与式III的化合物在Suzuki反应中反应 X-R III， 其中，X代表Cl、Br或I， 且R具有权利要求1所示的含义， 和/或将式I的碱或酸转变为它的盐中的一种。
[0046] 在上文和下文中，基团R、R\R2和R3具有式I所示的含义，除非另外明确表明。
[0047] A代表烷基，其是直链(线性)或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个(：原 子。优选，A代表甲基，此外，代表乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外， 还代表戊基，1 _、2-或3_甲基丁基，1，1_、1，2_或2，2_二甲基丙基，1_乙基-丙基，己基，1_、 2_、3_或4_甲基戊基，1，1_、1，2_、1，3_、2，2_、2，3_或 3，3_二甲基 丁基，1_ 或 2_ 乙基丁基，1_ 乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2_或1，2,2_三甲基丙基，进一步优选，例如，三 氟甲基。
[0048]极其优选，A代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1_三氟乙基。
[0049] A中的一或两个CH和/或CH2基团还可以被N、0或S原子替代，和/或，被-CH = CH-基 团替代。由此，A还表示，例如，2-甲氧基乙基或2-羟乙基。
[0050] 此外，A优选代表具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中，除此之外，1-7个H原子 可以被F替代。
[00511优选，A'代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外，还代 表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
[0052] 优选，R代表吲唑-3-、_4-或-7-基，咪唑并[l，2_a]嘧啶-3-或-5-基，噌啉-4-、_5-或-8-基，异喹啉-1-、-4-、-5-或-6-基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-、-4-或-7-基，1H-吡咯并 [2，3-c ]吡啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[2，3-c ]吡啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[3，2-b ]吡啶-3-或-7-基，2，6-萘啶-1-或-4-基，2，7-萘啶-4-基，吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-或8-基，每个上 述基团是未取代的，或被R 5单取代； 氨基喹啉-4-、-5-或-8-基； 1，8-萘啶_4_基，其是未取代的或在7位被R5单取代，或者1，8-萘啶_4_基，其可以在2位 被下列取代:A、0R6或N(R6)2。
[0053] R1特别优选代表H、甲基、乙基或丙基