本公开涉及含有有机Bi(III)化合物、碳酸盐、硫源、以及氢氧化锶的水基组合物。本公开也描述了此类组合物形成蒸汽灭菌指示剂的用途。技术实现要素：简而言之，一方面，本公开提供包含分散在水中的指示组合物的指示剂制剂。该指示组合物包含有机Bi(III)化合物；硫源；碳酸盐、以及氢氧化锶。选择有机Bi(III)化合物和硫源，使得有机Bi(III)化合物和硫源中的至少一者在20℃下在水中的溶解度小于5克/100mL。在一些实施方案中，有机Bi(III)化合物和硫源在20℃下在水中的溶解度都小于5克/100mL。氢氧化锶在蒸汽灭菌周期之后提供对过氧化氢漂白的抗性和油墨转移的减少。在一些实施方案中，该组合物包含原位形成的碱式碳酸铋。在一些实施方案中，有机Bi(III)选自碱式水杨酸铋、柠檬酸铋、酒石酸铋以及它们的组合。在一些实施方案中，硫源选自由硫、1,3-二苯基硫脲、硫代硫酸钠以及它们的组合。在一些实施方案中，碳酸盐选自碳酸锂、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠以及它们的组合。在一些实施方案中，该制剂还包含酸性化合物，例如，柠檬酸、没食子酸、草酸以及它们的组合。在一些实施方案中，该制剂还包含树脂，例如，丙烯酸类树脂。另一方面，本公开提供包含基材和在基材的至少一个表面的一部分上的指示剂组合物的指示剂条带。该指示剂条带是通过将本公开的指示剂制剂施加到基材的表面并干燥该制剂的方法制备的。本公开的上述
发明内容并非旨在描述本发明的每个实施方案。在下面的具体实施方式中还列出了本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其它特征、目的和优点在具体实施方式和权利要求中将显而易见。具体实施方式包括例如医疗器械、装置和设备在内的多种产品和制品必须在使用之前进行灭菌以防止伤口部位、样品、生物体等的生物污染。多种涉及使产品或制品与灭菌剂接触的灭菌工艺已被使用。这类灭菌剂的例子包括蒸汽、环氧乙烷、过氧化氢等。蒸汽灭菌使用得很广泛，至少部分地因为可使用单个蒸汽灭菌器在24小时期间使多个批次的制品经受灭菌条件。一般通过将合适的灭菌指示剂连同待灭菌的产品和/或制品一起放置于灭菌室内来对足以蒸汽灭菌的条件进行监测。包括化学指示剂和生物指示剂在内的多种灭菌指示剂是已知的并且被用于该目的。化学指示剂提供的优点在于它们可在灭菌过程结束时立即读取。例如，内部化学指示剂在暴露到蒸汽前放置于器械托盘内。这些指示剂在移去器械之前打开暴露于蒸汽的托盘时在操作室中读取。过程指示剂如标签和高压灭菌条带已被用来指示被包裹的器械托盘或其它被包裹的制品或已暴露于蒸汽的制品。内部化学指示剂和过程指示剂，诸如高压灭菌条带，应在与暴露到足以实现灭菌的蒸汽水平相关联的各种操作条件下通过颜色变化指示其暴露到蒸汽的情况。然而，这些指示剂在暴露到的蒸汽足够灭菌的其它条件下，应保持其原始颜色，或接近其原始颜色。例如，高压灭菌条带在经受医院高压灭菌器中132-134℃蒸汽约3或4分钟，以及121℃约20分钟时，应显示明显的颜色变化。另外，当使用蒸汽抗力测定仪测试时，根据ISO标准11140，高压灭菌条带在134℃接触蒸汽2分钟，以及121℃接触蒸汽10分钟时，应显示明显的颜色变化，但在暴露于134℃蒸汽30秒，以及121℃蒸汽3分钟时均不应显示明显的颜色变化。高压灭菌条带在暴露于140℃干热30分钟时不应显示明显的颜色变化。另外，在蒸汽暴露之后，当暴露于过氧化氢蒸气时，印刷有本公开的油墨的高压灭菌条带或其它基材优选地将不褪色，并且将不把油墨转移至其所接触的表面。已被使用的用于内部指示剂和过程指示剂的蒸汽灭菌指示剂组合物包含多价金属化合物如碳酸铅和硫。当此类指示剂的颜色因蒸汽灭菌条件而完全显影时，它们变为棕色或黑色。出于环境的考虑，铅化合物已经并持续被其它多价金属化合物代替。例如，美国专利号3,471,422(Edbohm等人)描述了基于多价金属化合物和硫材料的时间-温度响应颜色变化指示剂组合物。该多价金属为铅、铜、钴、镍、铋、或镉。此外，日本专利公开号4[1992]-364,174(武村(Takemura)等人)和日本专利公开号4[1992]-62,746(Koybayashi等人)描述了铋化物，其可与硫或硫化物诸如硫脲混合以产生用于蒸汽灭菌的指示剂组合物。然而，此类组合物不可靠地变成黑色或甚至深棕色，和/或它们在高温度和湿度的灭菌条件下花费太长时间变黑或变棕，或当暴露到干热时它们发生与相同组合物暴露到蒸汽时形成的颜色无显著不同的颜色变化。美国专利号5,916,816(Read)描述了使用氯氧化铋或碱式碳酸铋、硫源、和当暴露到蒸汽时能够产生碱性条件的化合物(例如，碳酸盐)的基于溶剂的蒸汽灭菌指示剂组合物。美国专利号9,176,103(“ChemicalIndicatorCompositions,IndicatorsandMethods(化学指示剂组合物、指示剂及方法)”)也描述了基于溶剂的蒸汽灭菌指示剂组合物，其包含氧化铋或有机铋化合物、硫源、以及当暴露到升高温度的水蒸气时使组合物呈碱性的化合物(例如，碳酸盐)。美国专利公布2014/0370604(兰德格里伯(Landgrebe))描述了适于形成无铅化学指示剂的水基组合物，其可指示蒸汽灭菌过程条件已满足。尽管存在这些进展，但仍需要基于水的无铅化学指示剂，其可指示蒸汽灭菌过程条件已满足并且在蒸汽暴露之后，当暴露于过氧化氢蒸气时将不褪色，并且将不把油墨转移至其所接触的表面。一般来讲，无铅化学指示剂可用作蒸汽灭菌指示剂，其包括高压灭菌条带。一般来讲，可接受的化学指示剂在与可接受的灭菌条件相关联的条件处暴露到蒸汽时将提供明显的颜色变化，并且当暴露到干热和/或在与未完全灭菌相关联的条件的蒸汽时明显颜色变化较少。一般来讲，蒸汽灭菌与蒸汽冷凝的条件相关联。由于可接受的化学指示剂组合物被设计来在暴露到蒸汽和/或冷凝水时改变颜色，所以认为化学指示剂制剂不能由水基溶剂制备；因为此类溶液将预期在其在水中制备的过程中变色。美国专利公布2014/0370604的发明实现了这一目标。本发明提供了进一步的改进，即当邻近由过氧化氢活化或暴露于过氧化氢的物品放置时，其增加完全暴露的条带抵抗由过氧化氢蒸气造成的褪色的能力。本发明还提供了进一步的改进，即降低或消除所暴露的条带将把油墨转移至其所接触的相邻表面的可能性。令人惊讶的是，本发明人发现，可制备包含氢氧化锶的水基化学指示剂组合物，并且用于产生有效的蒸汽灭菌指示剂，所述指示剂在暴露于过氧化氢蒸气时抗褪色并对将油墨转移至相邻表面具有抗性。一般来讲，本公开的指示剂制剂包含分散在水中的指示组合物。该指示组合物包含有机Bi(III)化合物；硫源；碳酸盐、以及氢氧化锶。有机Bi(III)化合物和硫源中的至少一者在20℃下在水中的溶解度小于5克/100mL。适用于本公开组合物的有机Bi(III)化合物包括碱式水杨酸铋(CAS登记号14882-18-9)、没食子酸铋(3,4,5-三羟基苯甲酸铋盐，CAS登记号57206-57-2)、碱式没食子酸铋(2,7-二羟基-1,3,2-苯并二氧杂bismol-5-羧酸，CAS登记号99-26-3)、焦没食子酸铋(1,2,3-苯三酚、铋盐、碱性，CAS登记号12001-49-9)、乙酸铋(三乙酸铋，CAS登记号22306-37-2)、柠檬酸铋(CAS登记号110230-89-2)、柠檬酸铋钾(CAS登记号57644-54-9)、柠檬酸铵铋(CAS登记号67953-07-5)、乳酸铋(CAS登记号6591-53-3)、草酸铋(CAS登记号6591-55-5)、苯甲酸铋、甲酸铋、丙酸铋、丁酸铋、新戊酸铋(2,2-二甲基丙酸的铋盐)、2-丙基戊酸铋盐(CAS登记号94071-09-7)、抗坏血酸铋、二乙基二硫代氨基甲酸铋(三(二乙基二硫代氨基甲酸)铋(III)，CAS登记号20673-31-8)、二甲基二硫代氨基甲酸铋、2-乙基己酸铋(CAS登记号67874-71-9)、新癸酸铋(CAS登记号34364-26-6)、油酸铋、葡萄糖酸铋、D-葡糖酸铋钾、萘酚铋(CAS登记号8039-60-9)、环烷酸铋盐(CAS登记号85736-59-0)、氨三乙酸铋、氨三乙酸铋钠(N,N-双(羧甲基)甘氨酸二钠盐/N-(羧甲基)-N-[2-氧代-2-{(氧代铋基)氧基}乙基]甘氨酸单钠盐(3:1)，CAS登记号5798-43-6)、琥珀酸铋(CAS登记号139-16-2)、马来酸铋(CAS登记号88210-84-8)、酒石酸铋(CAS登记号6591-56-6)、酒石酸铋钠(CAS登记号31586-77-3)、酒石酸铋钾(CAS登记号5798-41-4)、鞣酸铋、3-莰佛羧酸铋盐(CAS登记号4154-53-4)、乙基樟脑酸铋(CAS登记号52951-37-8)、羟喹啉铋(CAS登记号1300-75-0)、2-氧代-3-莰烷羧酸铋盐(CAS登记号19495-28-4)、丙戊酸铋以及它们的组合。具有至少一个手性中心的化合物中的任一种包括立体异构体中的任一种或它们的任何组合，包括外消旋混合物。例如，葡萄糖酸铋包括所有形式的葡糖酸盐(例如，D-葡糖酸铋(III)盐(CAS登记号94232-39-0)、L-葡糖酸铋(III)盐、和/或它们的外消旋混合物。对于这些实施方案中的某些，铋(III)化合物选自碱式水杨酸铋、柠檬酸铋、酒石酸铋以及它们的组合。对于这些实施方案中的某些，铋(III)化合物为碱式水杨酸铋。适用于本公开组合物中的碳酸盐包括碳酸钾、碳酸镁、以及碳酸钠。在一些实施方案中，包括碳酸氢钠在碳酸氢盐可为合适的。有机Bi(III)化合物与碳酸盐在水中的混合可导致碱式碳酸铋的原位形成。虽然直接将碱式碳酸铋添加到水中不能形成可接受的化学指示剂，但是由有机Bi(III)化合物和碳酸盐的反应原位形成碱式碳酸铋产生优良的指示组合物。可在本公开的水基制剂中使用多种硫源。合适的硫源包括元素硫，其已知作为硫原子的八元环存在。在某些碱性条件下，例如，在亲核试剂(诸如氢氧根离子)的存在下，硫原子的环可打开，并且硫化物离子可由所得的硫原子的链形成。在硫离子的存在下，铋化合物可形成硫化铋，其颜色为深色。其它示例性硫源包括二硫化物；硫脲，诸如N,N-二苯基硫脲；和硫代氨基甲酸盐、以及二硫代氨基甲酸盐。另外，硫化物盐，诸如硫化锌、硫化钙、硫化钾可被用作某些实施方案的硫源。虽然多种有机Bi(III)化合物和硫源都可使用，但应选择这些材料使得有机Bi(III)化合物或硫源中的至少一者相对不溶于水中。例如，有机Bi(III)化合物或硫源中的至少一者应在20℃下在水中的溶解度小于5g/100mL，例如，小于2g/100mL，小于1g/100mL，或甚至小于0.5g/100mL。一般来讲，溶解度可通过多种已知程序中的任一种确定，并且许多化合物的溶解度在多种常用参考材料中是易得的。如本文所用，认为在参考源中识别为“不溶”或“轻度可溶”的材料具有小于0.5g/100mL的溶解度，符合此类短语对本领域技术人员的含义。在一些实施方案中，该组合物还包含树脂，也称为粘合剂。一般来讲，当涂布到基材上时，该粘合剂将组合物保持在适当位置。优选地，粘合剂包含对热和水蒸气稳定的成膜材料。由粘合剂形成的膜对水蒸气和蒸汽可充分渗透，从而允许在灭菌条件下发生所需的颜色变化。粘合剂可包含的材料包括，例如，苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物以及共聚物(例如，聚(甲基丙烯酸甲酯)和甲基/异丁烯酸正丁酯共聚物)、聚(乙酸乙烯酯)和聚(氯乙烯)以及它们的共聚物，以及各种包括例如乙基纤维素和硝化纤维在内的纤维素衍生物。在某些实施方案中，粘合剂可为紫外光可固化材料、可见光可固化材料或热可固化材料。在一些实施方案中，本公开的组合物可被用来形成指示剂条带。此类条带可通过在基材上涂布和/或印刷水基指示剂组合物并干燥该组合物制备。如果存在，粘合剂还可通过例如暴露到光化辐射和/或热固化和/或交联。合适的基材众所周知且包括纸材，例如饱和纸材。一般来讲，可使用多种已知涂布和印刷技术中的任一种。实施例：以下实施例的制备中使用的材料总结在表1中。表1：比较例1(CE-1)、实施例1(EX-1)、实施例2(EX-2)以及实施例3(EX-3)使用Hockmeyer微球磨机研磨，其中氧化锆珠粒的尺寸为1mm。将所有组分称重并在1000mL烧杯中在搅拌的同时混合。然后将糊剂转移至研磨室，在2,300rpm下研磨1小时。然后将所得油墨转移到1000mL瓶中。在经过浸渍剂处理的绉纸上使用#16Meyer棒制备手涂样品。纸为具有丙烯酸顶部涂层的饱和的55克/平方米基重的绉纸，其被用来制造3MTM遮蔽条带2060。然后在烘焙烘箱中将样品在50℃下干燥2分钟。然后使用#10棒，给油墨涂布的纸涂布一层丙烯酸聚合物乳液(25％固体HITAC/HYCAR溶液)。将涂布的样品在150℃下再次干燥40秒。表2：实施例配方过氧化氢暴露测试将实施例CE-1、EX-1、EX-2以及EX-3切割成1英寸(2.5cm)的条并绑在矩形KimGuard灭菌包装(KC600，金佰利克拉克公司(KimberlyClark))上，然后在AMSCOLAB110中使用4分钟的周期在132.2℃下灭菌。使用X-RITE530光谱密度计记录显影样品的光密度，以评估样品在暴露于残余污染物过氧化氢之前的基线光密度。为了准备过氧化氢暴露褪色测试场景，向常用的医院塑料托盘中装载包括不同的外科手术工具和托盘内部的穿孔硅垫的灭菌负载。托盘包裹有KIMBERLY-CLARKKC200KIMGUARD灭菌包装(可购自金佰利克拉克)并且通过STERRAD100S低温灭菌器进行处理以用于过氧化氢灭菌(标准周期)。在过氧化氢灭菌过程完成之后，将包裹的托盘从灭菌器中取出，并置于CE-1、EX-1、EX-2和EX-3的经蒸汽灭菌的所制备样品条的顶部。使样品与来自经过处理的托盘的残余过氧化氢接触大约20小时。随后，用X-RITE530光谱密度计记录样品的光密度，以评估由于暴露于来自经过氧化氢灭菌的负载的残余过氧化氢而造成的褪色的量。结果报告于表3中。表3：过氧化氢暴露测试的结果使用更厚的油墨和覆盖层厚度来制备实施例的另外型式。“+”标记指示较厚的油墨和覆盖层。通过凹版印刷方法以大约2gsm的涂层重量将实施例CE-1+、EX-2+以及EX-3+在经过浸渍剂处理的绉纸上印刷成条。然后以大约8gsm(g/m2)的涂层重量给所得的印刷条覆盖涂布一层丙烯酸乳液(25％固体HYCAR溶液)。如上所述通过在相同的蒸汽灭菌器中的4分钟暴露周期来处理精整样品。如上所述进行过氧化氢暴露测试。记录％颜色保持度测量结果并报告于表4中。油墨转移测试将两层棉毛巾放置在不锈钢仪器托盘的顶部。将各自含有2个重复条样品的四个纸袋(PROPPERCHEX-ALLII灭菌袋，可购自纽约州长岛市(LongIslandCity,NY)的普拉普特制造公司(PropperManufacturingCompanyInc.))置于毛巾顶部，但不处于彼此的顶部。随后，使用另外两层棉毛巾覆盖放置在纸袋中的样品。最后，将具有12条毛巾的包裹的毛巾包放置在所制备样品的顶部。然后通过AMSCOLab110灭菌器对整个装置进行处理，持续6分钟的周期暴露时间。灭菌之后，将相同的程序施加于所有样品，直到每个样品以相同的方式重复。直接接触所印刷的指示剂条的每个小袋的内部表面在影印机上扫描并通过ImageJ软件进行分析，以将迁移的油墨量化为百分比。ImageJ软件为在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)开发的公共域的基于Java的图像处理程序。表4示出油墨转移测试的结果。表4：H2O2褪色测试和油墨转移的结果样品CE-1+EX-2+EX-3+蒸汽之后的O.D.1.581.311.20H2O2暴露后20小时之后的O.D.0.610.710.69％O.D.保持度38.62％53.68％57.44％％油墨转移3.13％0.00％0.02％一般来讲，多种已知的添加剂可被包含在本公开的各种制剂中。例如，可添加表面活性剂和流变改性剂以使制剂的不溶组分悬浮以及提高油墨制剂的印刷质量。可包含染料以调整在暴露于特定灭菌条件时获得的最终颜色。例如，在一些实施方案中，可包含染料以将颜色从深棕色转变为黑色。不脱离本发明的范围和实质，本发明的各种其它变型和更改对本领域中技术人员将是显而易见的。当前第1页1 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