一种用于在药品容器中将固体于无菌条件下进行重力式灌装的工艺的制作方法

本发明涉及一种在无菌条件下小尺寸药品容器的重力式灌装工艺，所述药品容器包括注射器、药水瓶、胶囊、安瓿、单剂量装置、吸入器、瓶子、卡普耳吸塑瓶、装有固体物质的小包或者袋子，其中固体物质选自粉末、冻干剂、颗粒剂、微丸、纳米颗粒或微粒。更具体地说，本发明涉及一种用于在药品容器中将于无菌环境中配制和制备的一种或多种无菌固体药物或无菌赋形剂进行重力式灌装的工艺。

背景技术：

制药行业立法为用药物灌装药品容器这一工艺规定了严格的安全条件。目前，灌装药物至小尺寸药品容器(例如注射器、药水瓶或安瓿等)中时，必须遵循《药品生产质量管理规范》(gmps)。为此，通常将受控气流用于无菌环境。

当流体或气体经过组织、分层且处于平缓状态时所产生的运动被称为受控气流。在层流中，流体在平行层中运动而不混合在一起，并且每个流体粒子都按照一流线型轨迹运动。受控气流可为层流或湍流。reynolds通过一个称为雷诺数的无量纲参数推测了我们所拥有的流动类型，其中雷诺数代表流体运动中粘度和惯性之间的比例，如下式所示:

re＝vs×d/vc

其中：

vc＝运动粘度

vs＝流体的特征速度

d＝流体流通截面的直径

因此：

·当re<2000时，流动类型为“层流”，即粘性力成比例地强于惯性力，使得粒子趋于做流线型运动。

·当re>4000时，流动类型为“湍流”，即与惯性力相比粘性力较弱，使得粒子按不规则路线运动。

·当2000<re<4000时，流动类型为“过渡流”，即不能将其模式化。

参考法规将受控气流定义为沿同一方向做流线型运动，大致平行并且可匀速穿过清洁区整个横截面的受控气流。因此，gmps中指出速度介于0.36m/s和0.54m/s之间(即0.45m/s±20％)，并根据欧洲药品管理局(ema)发布的《人用和兽用药品生产质量管理规范》中关于无菌药物生产的附录1，将受控气流定义为“单向流”。根据本指南，层流系统必须在开放环境中的工作点(即定量给料地点)提供上述范围内的均匀速度。

单向流/层流的主要功能是提供一个无颗粒和污染物的工作区域，在此区域中对关键过程进行保护，以确保产品在处理过程中得到全面保护，并与周围环境相隔离。

该保护在“工艺核心”中产生，即在该工艺和环境与工艺间相互作用发生的位置产生。通过一种称为hepa的过滤方式除去颗粒，以实现保护。hepa为高效粒子捕集的首字母缩写。其为一种大容量过滤器，可捕集大量微粒，如花粉、尘螨或烟草烟雾。通过hepa过滤器过滤后，排出的空气须具有根据待实行法规控制的均匀速度(根据gmps：0.36-0.54m/s)。三个因素影响该均匀性：使用的空气扩散网、风扇速度的调节以及空气的流通和回流。

根据层流的使用和设计，可保证对产品的保护、对操作者的保护或同时对两者的保护。在任何情况下，受控气流允许在无菌环境中控制该工艺，这有利于该工艺在没有其他过程(例如，最终灭菌)的情况下进行。

往容器中灌装液体产品时，若使用容积法或重量法进行灌装，液体产品的灌装都比固体产品的灌装更为简单。在任何情况下，在容积法中需确定的是待灌装到容器中产品的体积，而非其重量；该方法不需要使用用于调节灌装或定量给料的精度并且也可能因受气流影响而改变的称重传感器，因此产品的定量给料更为简单。

此外，当涉及固体物质(如微粒、纳米颗粒、颗粒剂、微丸、粉末等)在小尺寸药品容器中的灌装时，灌装更为困难；因为在这种情况下，至关重要的是粉末必须根据可预测路径在同一方向上流动，并且过程中没有任何类型的阻塞或湍流，从而保证药品容器中固体药物的体积或重量适当。同时，若灌装在层流下进行，灌装难度加剧；层流可影响天平的测量精度以及固体颗粒在容器中沉积时的流动，因此，其可能改变在天平上观察到的结果，从而改变了容器中灌装的产品数量。

在这方面，必须要考虑的是对于制药行业而言，活性物质灌装过程中产生的误差可能会导致患者接受的产品剂量不足，这在极端情况下可能会造成非常有害甚至致命的影响。因此，在背景技术描述的工艺中，有必要通过各种先前已证明合格的工艺定期检查所有药品容器的有效灌装量，并丢弃其中药物(无论是药物、活性物质还是赋形剂)的灌装量在该范围之外的药品容器。

这些测试可为破坏性测试或无损测试。当测试为无损测试时，对通过重量称重法灌装的100％容器进行控制，只丢弃灌装量在预设规格范围之外的容器。然而，当测试为破坏性测试时，通常通过每隔很短一段时间进行统计称重的方式来控制容积灌装过程，以控制该过程中的定量给料，在此过程中所有控制部件都符合要求，但会因破坏性方法而被丢弃，因此大大影响了该灌装过程的产量。

因此，基于所处理的药物的高成本和高价值以及其大批量生产这一事实，制药公司在控制产品定量给料的准确性(优选使用无损控制方法)这一方面中投入了大量的经济成本。然而，与该规定相反，背景技术中提及小容器灌装过程的文件中提到了通常在容积灌装过程中进行破坏性控制过程，此控制过程会造成生产力的损失，或者需要在多个工位或步骤中进行多次称重控制，这使得该过程过于昂贵。此外，背景技术文件提及了在尺寸大于本发明所用尺寸的装置或容器中的定量给料方式。

因此，我们已经公开了由vanrxpharmasystemsinc.申请的美国专利us2016/0200461a1，本专利公开了一种在受控环境外壳中用液体或冻干固体医药产品(表明在液相中进行此灌装过程)对容器(例如药水瓶、瓶子、注射器和安瓿)进行容积灌装和无菌密封的方法。本发明具有能够同时灌装大量容器的优点，且所有容器都位于密封外壳中。将放置容器的密封外壳放入密封盒中，并且至少须将密封外壳或密封盒进行净化。在真空或惰性气氛条件下将容器密封。

另一方面，imalifes.r.l.获准的国际公开wo2006/074904涉及通过灭菌和除热原在无菌环境中将可注射液体产品包装在容器(例如药水瓶、注射器或更优选瓶子)中。更具体地说，本发明涉及一种完整且紧凑的用于无菌包装的系统，其包括用于清洗待清洁容器且对所述容器进行净化的工位、用于对离开清洗工位的容器进行灭菌的灭菌工位，其中该灭菌工位具有两个灭菌模块；每个模块在其上部具有合适的导管和隔离挡板，使其产生冲击瓶子的气流；所述气流从传送机上方流入钟型件，并在其下方提供由hepa过滤器定义的过滤装置；两种灭菌方法可用作冷或热灭菌器；最后，用所述液体灌装所述容器的灌装和密封工位且随后将液体密封。

此外，grifolsworldwideoperationsltd.公开的欧洲专利ep2832648a1公开了一种用液体药物化合物灌装药品容器的机器和方法，

其为解决不能使用药品容器(优选药水瓶)的问题提供了可能性，该药品容器中的药物数量在制药行业立法中所规定的范围之外，从而避免了该行业在所述专利所提供机器的投资方面的显著额外成本，并提高了产品生产率。本公开的方法包括以下步骤：称量空容器、将药物灌入容器并随后在满容器称重工位中称量装满的容器，以确认药物的数量。

此外，imaindustriamacchineautomatiches.p.a.提出的国际申请wo2012/023118a1涉及一种包括总重量检查系统的灌装机和一种用于单独称量装置的方法。更具体地说，本公开提出一种适用于灌装胶囊的灌装机，包括用于灌装有药品的胶囊的总重量检查系统，其中该系统包括用于对所有胶囊进行称量的称量装置和用于将胶囊从所述灌装机传送到称量装置的传送装置。在微量称量的情况下，该机器具备一额外的用于称量空胶囊的电子天平，该电子天平具有一个或多个称重传感器；通过传送装置将胶囊传送至灌装机，装满的胶囊则被运送至另一个称量装置；该称量装置包括具有一个或多个能够测量每个装满的胶囊重量的称重传感器的电子天平。在任何情况下，本专利都不使用层流，同时也不考虑无菌灌装条件。

cozzolimachineco.申请的美国专利us4640322公开了一种通过具有一定流动性的颗粒物质(例如粉末和相似物质)对容器进行灌装的机器。原则上，该机器通过过滤器施加负压以抽吸颗粒材料，或者在灌装测量室之后，通过过滤器施加负压，以在药品容器内向下推动颗粒物质。该专利公开了一种容积灌装工艺，该工艺不需考虑待灌装产品的特性，并且未提及层流灌装工艺所带来的影响。

然而，本发明提供了用固体药物灌装药品容器工艺的替代方案，具体为一种在无菌环境中通过层流进行的重力灌装工艺。

在背景技术文件中，我们还提出了由imaindustriamacchineautomatichespa所申请的国际公开wo02/092430，其涉及用粉末状或颗粒状固体物质自动灌装瓶子，具体涉及一种用定量粉末状药物灌装瓶子的机器和一种作为该机器一部分的灌装推进机构。本工艺由多个步骤组成，其中第一步为在第一工位对空瓶子进行称量，然后在包括粉末定量给料盘和药粉供给装置的灌装工位对瓶子进行灌装，并将这些瓶子传送至第二瓶子称量工位以称量装满的瓶子，最后，将瓶子传送至瓶子封盖工位。本工艺的所有步骤都是通过容积灌装系统实现。该系统具有无需移除调节机构即可快速且容易地使用定量给料盘、易于维护和清洁机器的优点，是一个更快且更省力的过程。逻辑上，这种容积工艺仅适用于具有均匀粒度和恒定表观密度的药粉，因为该工艺除了不允许用于进行具有不同化学性质的不同批次的灌装外，其也不能以任何方式保证特定的粒度。此外，此工艺提及其在无菌条件下进行，但并未具体说明用于实现所述无菌性的方法，其中该方法以封盖后进行的最终灭菌方法为前提。

由harrohofligerverpackungsmaschinengmbh申请的欧洲专利公开ep2902327b1涉及一种用于进行药粉的容积定量给料和同时使用定量粉末对容器(例如胶囊、吸塑瓶等)进行灌装的定量给料装置。该装置包括一定量给料工位，其中该定量给料工位具有一用于储存粉末的容器、一灌装工位和一移动测量元件，其中该测量元件从定量给料工位移动至灌装工位，反之亦然。该装置还具有一种柔韧有弹性、密闭、多孔和透气的密封材料。通过恒定的负压差，测量元件从定量给料工位移动至灌装工位，并且在灌装工位上定量给料腔与药品容器相重叠。该测量元件消除了负压差，并且将粉末从定量给料腔传送至药品容器。该测量元件将增加量移动至定量给料工位。在此情况下，采用了容积灌装方式，因此对没有通过特定粒度进行控制的成分而言，定量给料更加简单。

此外，imaindustriamacchineautomatiches.p.a.提出的国际公开wo2010/128455a1涉及一种与自动灌装机相关的定量给料设备和定量给料装置，

以在药品容器中分配具有预设且精确数量的产品，其中该自动灌装机具有液体和固体物质的定量给料装置；为实现该目的，所述定量给料装置包括：容积式活塞泵、蠕动泵、隔膜或膜式泵、时间-压力定量给料系统、流量控制定量给料系统、流量计定量给料系统和用于粉末或颗粒的容积定量给料系统。在此情况下，采用了容积灌装方式，因此对没有通过特定粒度进行控制的成分而言，定量给料更加简单。

此外，3pinnovationltd提出的国际公开wo2012/004606a2公开了一种用于药物的粉末定量给料器，其包括分配系统且该分配系统包括由柔性材料制作的搅拌器和粉末可从其中流出的料斗。该料斗分为两部分，包括由柔性材料制作的第一部分和由刚性材料制作的第二部分，用于振动料斗的压电振动装置，以及用于在药品容器灌装粉末时对其进行称量的装置。3pinnovation还提出了国际专利申请wo2016/185230a2，该申请公开了一种通过振动将粉末状药物灌装至药品容器(例如注射器、药水瓶、胶囊、卡普耳和吸塑瓶)的装置和方法。该装置具有药品容器支座、用于储存粉末状药物的储存器和压电振动装置，其中储存器与用于将粉末状药物灌装入药品容器的灌装针接触。

在任何情况下，3pinnovationltd发布的文件均未提及配方组分的物理化学和流变性质，并且始终将振动灌装系统作为重点，因此针对技术问题所提出的解决方案仅限于振动灌装机并消除所述振动的不良影响所带来的影响。在任何情况下，该文件均未提及任何其他非振动的灌装方式，其公开了一种作为基本元件且能够控制粉末灌装过程的振动缓冲部件。

此外，所述专利申请不具有能够验证所公开灌装系统适用性的实施例的示例；此外，系统所受到的振动程度以及灌装过程中所受到的气流速度和气流力使得容器中除称量以外的精确粉末灌装过程难以实现；此系统和灌装过程中不具有防止容器产生垂直性损失的元件，因此将此容器保持在适当的位置，使得容器之间的喷嘴便于进行定量给料，或者将容器保持垂直悬挂(不接触振动缓冲部分的墙体)，从而称重装置可以保证预设剂量。

作为背景技术的延续，我们具有i.m.aindustriamacchineautomatiches.p.a提出的欧洲专利公开ep2138447a1，且本公开涉及一种用于生产药水瓶和瓶子的机器，特别涉及一种用一定剂量的液体或粉末状药品对药水瓶和瓶子进行灌装的机器；该机器由用于向上端或上口中的开口药水瓶或瓶子供料的工位、具有预定产品剂量的药水瓶或瓶子的灌装工位、用于供给一系列密封装置以将药水瓶或瓶子的瓶口密封的工位、用于将密封装置用于药水瓶或瓶子并将其送至收集区域的工位组成；可选地，使用药水瓶或瓶子的附加称重工位。所有装置都位于无菌环境中，密封装置用于在生产药水瓶或瓶子的环境中形成无菌环境。此外，本发明涉及一种通过振动灌装工艺在容器(通常是瓶子和药水瓶)中灌装粉末的系统，在此工艺中不考虑配方成分的必需粒度。

最后，imaindustriamacchineautomatichespa提出的国际公开wo2006/075227a2涉及一种用于对空容器(主要是瓶子)进行灭菌和除热原的装置。通过根据需要选择四种可组合的灭菌模式进行所述灭菌和除热原，即热-冷模式、热-热模式、冷-热模式和冷-冷模式；所述过程在空瓶中进行，在此过程结束之后空瓶将被输送到通过液体或粉末状材料进行灌装的步骤，这在所述文件中并未提及。因此，此公开只涉及一种对适用于在后续过程中灌装的空容器进行灭菌和除热原的工位，此处未提及该过程。

总的来说，上述公开公开了药品容器的灌装，但既未考虑产品的物理化学或流变性质(从而既未考虑在相同定量给药过程或装置中各种不同性质产品的灌装)，也不需要考虑用于药品无菌灌装的必要标准化工艺条件，特别是不用考虑进行该工艺的环境是无菌环境的情况，其中通过层流进行重力式灌装。在上述大量使用容积灌装的公开中，当定量给料产品为固体时，该工艺具有一系列的严重弊端，例如工艺不准确，当存在具有不同粒度或性质的物质时，物质的定量给料不可靠，每次使用前需根据材料不断校准定量给料装置，不能自动补偿材料性质的变化以及不允许在同一设备或工艺中灌装几个不同的产品，以及包装产品的表观密度具有波动性。因此，容积法不能保证整个批次中的含量是均匀的，所以当批间表观密度有变化时或当单个产品的粒度存在不均匀性时，此方法不适用。此外，容积法可根据产品的性质改变所定量给料物质的完整性，因此可形成结块，尤其是当我们认为这些过程高度依赖于产品的灌装温度和粘度时，则剂量准确度会产生难以克服的波动。

然而，因为除了构成制剂一部分的活性剂和/或固体赋形剂的粒度分布之外，还需要在容器中按照固体性质对药物进行重力式灌装过程，因此称重和定量给药控制对于一些药物而言至关重要。

这些方面的条件是，对一些类型药物(例如缓释药物或吸入剂)而言，不采用容积法但需使用重力式灌装过程，以实现一旦对每种组分进行适量的定量给料，除了药剂在释放系统中的主动扩散现象引发的制剂中活性物质的控释现象之外，还存在组合物中活性物质的分配。此外，如果考虑使用缓释系统和吸入器——需要保证制剂随时间推移的正确释放和/或活性——如果可能，根据粒度特性控制定量给药变得更有必要，且必须保证制剂在整个处方时期内的活性，从而小剂量变化可产生比这些处方更短或更长的持续活性，这使得在生产链中不使用所述制剂。

所述发明适用于任何性质的粉状固体化合物，然而本发明最佳适用于具有以下粒度分布的固体:

-不超过总颗粒体积的10％的固体的粒度小于20微米，

-不超过总颗粒体积的10％的固体的粒度大于230微米且不小于140微米，

-d0.5值处于60-160微米的范围内，

其中d0.5表示粒度的平均值，平均值将总体精确地分成均等的两部分，其中50％高于此值，另外50％则低于此值。一般来讲，在本说明书中称为“d0.x”的值表示粒度低于规定值的药物质量分数，其范围为0.0至1.0。

根据该定义，10微米的d0.1值表示药物的总颗粒质量中的10％具有小于或等于10微米的粒度。

因此，本发明的一个目的在于提供一种在小尺寸药品容器中对选自由粉末、冻干剂、颗粒剂、微丸、纳米颗粒或微粒形成的组中的固体物质进行重力式灌装或定量给料的工艺，其中所述药品容器包括注射器、药水瓶、胶囊、安瓿、单剂量装置、吸入器、瓶子、卡普耳吸塑瓶、小包或者袋子，更具体地说，本发明涉及一种用于在药品容器中通过受控气流将于无菌环境中配制和制备的一种或多种无菌固体药物进行重力式灌装的工艺，使得重量的测量精确并且不受层流影响。

本发明工艺的另一个优点是：本发明定义了一重力式灌装工艺，因此在除了定量给药工位之外的工位中灌装固体药物之前和之后，不需要对药物进行加重，其中称重传感器位于容器灌装工位，这意味着可确认的是在对容器进行去皮后，在容器中灌装的固体药物的数量精确。

本工艺所有步骤可以在无菌环境中进行，通过受层流或湍流控制的重力式工艺对容器进行灌装，以实现所用空气不会改变产品称量，从而避免所述气流导致的缺点，例如干扰或阻止药品容器中的精确固体灌装。

本发明的工艺目的具有另一个优点：实现了在至少一个灌装工位的单个容器中灌装几种不同性质的物质的精确度；化合物是固体形式，其间无相互作用，且最终产品的湿度小于10％，因此通过此方式可成功灌装两种以上不同性质的固体化合物。因为湿度会改变称量并导致产品中结块的产生，这将改变容器中称量的剂量并改变容器中分配的化合物的流变性，所以这一优点非常重要。

另一个优点是：在整个工艺中，可维持无菌环境，以保证成品药物的无菌性。目前，为了实现药品的无菌性，药品容器通常要经过终端灭菌过程处理；该过程通常在高压灭菌器中通过湿热进行，并通过该过程对药品容器进行蒸汽灭菌。然而，在此类型的灭菌过程中会产生水蒸气，这会破坏吸收湿气的固体产品的完整性，因此本工艺不适用于对固体药品进行灭菌。此外，此类型的灭菌无法渗透到粉末中进行灭菌，因此此过程不能对药品容器中的药品进行灭菌。

因此，为了能够对药品容器中的固体产品进行灭菌，需要通过干热进行最终灭菌。然而，除了长时间的灭菌可能改变产品的物理化学性质之外，这种灭菌过程还具有一些缺点，例如过程中使用的材料变质以及在此过程中难以实现控制监控。

此类型的灭菌不是必需的，因此本发明克服了两种最终灭菌的所有缺点；在本发明中，保持无菌环境，同时向药品容器中灌装了无菌固体药物，以保证最终药品在该过程中和过程结束时的无菌性。

附图说明

图1显示本发明采用的容器(1)的总图，包括本体(2)和边缘(3)。

图2显示本发明采用的空心圆筒(4)的总图，示出了其内腔(5)和位于所述内腔(5)上部区域中的凹部(6)。

图3显示插入圆筒(4)中的容器(1)的视图，使得容器(1)的边缘(3)放置在圆筒(4)的凹部(6)上，从而该边缘为容器(1)和圆筒(4)之间的唯一接触区域。

图4显示圆筒(4)和插入其中的容器(1)单元的视图，当两个部件都将位于称重传感器(9)上方时，称重传感器的称重表面(10)上装备有凸起(11)。当圆筒(4)和容器(1)单元在所述凸起上下降时，容器(1)从其放置在圆筒(4)的凹部(6)中的位置稍微升高，使得容器完全悬架在凸起(11)上方并将其所有重量加诸于凸起上，以使得称重传感器(9)能够精确地测量容器(1)的重量。图中还显示了盖子(12)，设计用于覆盖该单元，以使其与外部密封隔离。

图5显示本发明的灌装过程中可能存在的不同步骤的原理图，并且根据图中所示的实施例，不同步骤可能包括以下部分:(1)：用电离棒中和容器的静电荷；(2)：用电离针中和容器的静电荷；(3)中和待定量给药产品a的静电荷并进行产品a的定量给药；(4):进行产品a的定量给药以后，中和容器的静电荷；(5)中和待定量给药产品b的静电荷并进行产品b的定量给药；(6)：进行产品b的定量给药以后，中和容器的静电荷；(7)：容器封盖。

发明详述

在制药装置或药品容器中灌装固体药物制剂时，必须克服一些困难。首先，在许多情况下，必须十分精确地对产品进行极少量的添加。对于第一点，我们必须遵守不同国际药典中针对无菌灌装的立法，此灌装过程中需要大气流(单向流或湍流)，以保证消除在过程中任何可能污染最终产品的外来颗粒。

这两个条件对于实现所提出的目标(制药装置中固体的无菌灌装)是必不可少的，然而由于大气流的存在会损害和改变精确的定量给药，因此在许多情况下这一目标难以实现。

当涉及重力式灌装工艺时，这一情况更为复杂，其中测量和剂量控制的唯一单位是重量。并且在定量给料期间或之后，装置内部引入的气流可能引起固体的位移，并渗透装置的墙体，甚至逃逸至外部(妨碍剂量的准确性)。空气会影响传感器元件，也会使测量失真，因此若通过重力控制(按重量)进行灌装，这种损害更为严重。

工业灌装系统的基本功能是在特定的时间段内精确地对预定量的固体进行定量给料，因此这一情况十分重要。所以，重要的不是进行定量给料的产品的体积，而是其质量。相反，定量给料的结果取决于其他变量，例如散装产品的物理化学特性、固体的粒度、环境条件以及与所选定量给料本体相关的定量给料过程。对于工艺而言，容积定量给料的原理应区别于重力定量给料。

在容积定量给料中，仅根据体积和数量排出材料。换言之，在粉末定量给料开始之前确定体积。通过这种方式，由于容积式定量给料器不能测量质量，因此在每次使用前，必须根据材料对其定量给料体进行校准：必须在规定的时间段内确定该定量给料体须计量的数量。当材料和批次发生变化时，该工艺也同样适用。此外，容积定量给药系统不能自动补偿材料性质的变化，例如表观密度、粘度、粒度分布的波动，甚至不同固体产品的性质。因此，为了补偿灌注重量中可能存在的波动，容积系统通常以过量给料的方式运转，该系统的操作取决于体积，因此定量给料器本体总是均匀灌装。正因如此，容积定量给药系统的称量与层流系统更加兼容，当粒度和物理化学性质已确定的复杂药物存在时，此系统变得完全不可行。

因此，当定量给料产品为固体时，容积定量给药具有一系列的严重缺陷，例如工艺不准确，当存在不同粒度或性质的物质时，物质的定量给料不可靠，每次使用前需根据材料不断校准剂量，以及不能自动补偿材料性质的变化并且不允许在同一设备或工艺中灌装几个不同的产品，以及包装产品的表观密度具有波动性。因此，容积法不能保证所有生产批次中的含量是均匀的，因此当单个产品的批间表观密度有变化时或当单个产品的粒度存在不均匀性时，此方法不适用。此外，容积法可根据产品的性质改变所定量给料物质的完整性，因此可形成结块，尤其是当我们认为这些过程高度依赖于产品的灌装温度和粘度时，则剂量准确度会产生难以克服的波动。

然而，根据重力定量给料的原理或根据重量，过程中集成的一个或多个称重传感器用于测量(称量)待定量给料的材料。因此，测量的唯一单位为重量。通过实际重量调整定量给料表明除了产品固有的其他特性(如固体颗粒尺寸分布)之外，重力系统可以自动补偿表观密度的可能偏差。逻辑上，在定量给料过程中或之后，在装置内部，特别是称重传感器的周边区域内、上方或内部的引入的气流可能会导致该过程中的一些缺点：造成固体的位移，渗入其墙体甚至逃逸至外部(妨碍剂量的准确性)，气流在传感器元件或称重传感器中造成影响，使测量失真，影响装置内部的清洁，改变灌装剂量的完整性和随之造成污染，流动分散了较小尺寸的颗粒且该尺寸改变了批次的均匀性，因此粒度分布发生改变等等，因此重力定量给料系统实际上与层流系统并不兼容。

因此，在进行无菌灌装时要克服的挑战之一是保护灌装过程在药物(优选注射用药物)存在的情况下免受无菌条件所需气流的引入的影响。进一步，必须创建一个排除区域，其中定量给料过程免受所述气流的影响。因此，维持此过程的无菌性和精确的重量式定量给料；一方面，隔离了称重传感器(允许正确的重力定量给料)，另一方面，在此小排除区域(灌装过程中制药装置周围的受限环境)的周围，相较湍流或单向流，气流的影响仍占主导地位，以避免任何活性颗粒(具有产生微生物菌落的能力或不具有此能力)或不可用颗粒(产品中的任何杂质或外来物质)进入装置或容器的内部。

灌装过程中的空气排除区域仅存在于此过程中，使得在剩余时间内可将气流引入所有系统表面。因此，尽可能保持无菌特性，以将污染风险降至最低并从药物制剂中消除微生物污染。

更进一步，为解决所述问题，本发明提供一种在小尺寸药品容器中对选自由粉末、冻干剂、颗粒剂、微丸，纳米颗粒或微粒形成的组中的固体物质进行重力式灌装或定量给料的工艺，其中所述药品容器包括注射器、药水瓶、胶囊、安瓿、单剂量装置、吸入器、瓶子、卡普耳、吸塑瓶、小包或者袋子，更具体地说，本发明涉及一种用于在药品容器中通过受控气流将于无菌环境中配制和制备的一种或多种无菌固体药物进行重力式灌装的工艺，使得重量的测量精确并且不受层流影响。

基于容器中固体产品的重力灌装方法提出该解决方案，该方法包括以下步骤，如图1至图4所示：

a)提供容器(1)，其中该容器包括大致为圆柱形的本体(2)，并且在其上部设置有直径略大于容器(1)的本体(2)的直径的边缘(3)，

b)将容器(1)插入中空圆筒(4)中，其中圆筒内腔(5)的直径略大于容器(1)的本体(2)的直径，并且该圆筒内腔(5)的上部区域中设置有凹部(6)，使得容器(1)的边缘(3)放置在圆筒内腔(5)的上部区域的凹部(6)中，并且容器(1)的边缘(3)和圆筒内腔(5)的上部区域的凹部(6)之间的接触区域是容器(1)和圆筒(4)之间的唯一接触区域，因此使得容器(1)悬挂在圆筒(4)的内腔(5)中，并且其上表面(7)稍微低于圆筒的上表面(8)；

c)将圆筒(4)和容器(1)单元设置在称重传感器(9)上方，其中称重传感器的称重表面(10)上设置有凸起(11)，该凸起的直径小于圆筒(4)的内腔(5)的直径并且具有适当的高度以将容器(1)升高足够的高度(h)，使得容器的边缘(3)不再与圆筒(4)内腔(5)的上部区域的凹部(6)相接触，但容器(1)的上表面(7)不超过圆筒(4)的上表面(8)的高度，因此使得容器(1)完全悬架在称重传感器(9)的表面(10)上设置的凸起(11)的上方，并将其所有重量加诸于凸起上；

d)通过具有孔(13)的盖子(12)密封覆盖圆筒(4)的上表面(8)，通过该孔可使用定量给料元件(14)或喷嘴添加固体产品；

e)当容器悬架在称重传感器(9)的表面(10)上设置的凸起(11)的上方并将其所有重量加诸于凸起上时，按照所需精度对容器(1)进行称量；

f)通过盖子(12)的孔(13)将固体产品灌装入容器(1)内，通过称重传感器(9)对加入产品的数量进行重力式控制。

一般来讲，须将步骤d)的盖子视为可以密封覆盖圆筒(4)的任意元件，例如，所述盖子可以在实际使用中用作底壁或者包含定量给料元件或喷嘴的柔性料斗，如果该料斗适用于圆筒，其不允许气流进入圆筒。

尽管无法阻止方法在不同的定量给料工位中进行，优选地，步骤e)和f)在同一个定量给料工位中进行，其目标是获得最优称量精度。

通过所述方法的各个步骤，实现了容器(1)的垂直度或悬挂，使得容器(1)垂直悬挂而不接触圆筒(4)的墙体，从而称量装置可以精确地保证添加的固体产品的预设重量。此外，所述垂直度使得定量给料元件(14)或喷嘴可进入容器(1)，便于进行定量给料。以上情况皆可在外部振动元件的振动存在的情况下发生，在本发明的实施例中，外部振动元件可有助于正确地对容器(1)内的产品进行定量给料。

在优选实施例中，该工艺在隔离器中进行。在另一个优选实施例中，根据标准eniso14644-1中普遍接受的洁净空气室和装置的分类，在符合两种情况的等级a的无菌开放室中进行该工艺。

在使用隔离器的前提下并根据一优选实施例，在进行本发明所述定量给料操作之前，需使用雾化或汽化过氧化氢或过氧化氢与过乙酸的混合物进行灭菌。

通过所述工艺实现以下优点：

1)由于提供了具有所述特征的圆筒，该圆筒用于容纳处于悬挂状态且在称量前密封关闭的容器，从而实现了容器与测量舱中的空气层流之间的密封隔离，因此，无论是满容器还是空容器的称量都不再受层流的影响；

2)同样，除了将待灌装入容器中的产品接入通道以外，其还与外部密封隔离，使得测量舱中的层流不影响容器中固体产品的下落；

3)在相同的条件下，对空容器进行精确称量，并且这一过程通常只与固体产品灌装开始之前相差几秒，从而避免了在此过程不同时刻和/或环境下进行称量时出现的误差。

4)由于提供了该容器，可以非常精确地在层流条件下对具有某些特性的固体进行无菌定量给料，其中特性包括表观密度、固有粘度、固体颗粒粒度的特定分布等。

对于本领域技术人员而言，很明显的是所述工艺可以在本发明的不同实施例中实现，且根据所附权利要求的内容，本发明的范围内包括了所有的实施例。例如，在不限制特征的情况下，本发明包括以下特定实施例，其中所有实施例彼此独立，但却可任意组合在一起：

在一个实施例中，只要套筒的存在不改变所述工艺，可在容器和圆筒之间通过容器的“套筒”提供一个或多个中间部件，以提供另外的优点，例如更好地平衡容器与圆筒腔。例如，容器和圆筒之间此类“套筒”的高度可在0.5mm和10mm之间，优选在0.5mm和5mm之间。该“套筒”实现了容器的适当垂直度或悬挂，使其保持在适当形式，进一步使分配器针(喷嘴)进入容器，便于进行定量给料；此外，容器垂直悬挂(不接触振动缓冲部分的墙体)，以便称重装置能够保证预设剂量。

在另一个实施例中，根据实际情况，圆筒可以设置有附加的外表面，例如具有一定厚度的外部边缘，将其设计成可使圆筒处于静止状态且没有滑动和下落的风险，或者使得具有所述边缘的圆筒可以通过于一系列高架轨道在灌装工位的不同点内从一个地方移动至另一个地方。

在另一个实施例中，设置在称重表面上的凸起可为大致的圆柱形，但是也可为其他形状，例如正方形、六边形或其他形状。该凸起的上表面也可为平整的形状或者其端部可为其他几何形状，例如圆锥形或截头圆锥形。只要该凸起继续起到提升容器的作用，所有变化都可实现；可选地，该凸起由一个或多个套筒覆盖，足以使其边缘与圆筒上表面的凹部分离，使得无论容器中有无产品，容器的所有重量都支撑在天平的凸起上，从而支撑在实际天平上，以保证其正确称量。同样重要的是，凸起的高度不会太高，这样该容器的上表面将保持在圆筒的上表面之上，以防止通过所述盖子对其进行气密密封。因此，精确控制天平表面凸起的高度非常重要。

在另一个实施例中，可根据需要将产品灌装步骤重复多次，例如，如果容器中灌装了一种以上的不同产品，在此情况下，在不同的灌装步骤将不同产品灌装至容器中。或者，若没有理由将不同的固体产品保持在不同步骤，也可以预先混合不同的产品，并在单个灌装步骤中灌装混合物，然后在单次重量测量中进行称重。

在另一个附加实施例中，该灌装步骤可预先、随后和/或同时伴有容器的电离步骤，通过棒、针、帘、过滤器、环形电离器等来中和其静电荷。该工艺实现了以下情况：当固体产品以粉末状落入容器中时，特别是当固体产品为塑料材料时，粉末颗粒不会粘附到容器的内壁或外壁上，而是下落至容器的底部。

在另一个实施例中，一种或多种产品的灌装可同时伴有气流，该气流优选n2或压缩空气且两者都是无菌气流，以促进定量给料并提供该过程所需的必要无菌条件。此外，当气流为n2时，其用于置换容器内的氧气，以防止产品氧化，从而防止其随后的降解。

在另一个实施例中，可通过定量给料过程灌装容器，并在此过程中使用蜗杆、由于重量损失而设置有料斗和高精度喷嘴的重力式定量给料器、单线定量给料器、双线定量给料器、具有振动通道或振动料斗的定量给料器、具有传送带的定量给料器、具有压实系统的定量给料器等。对于不易滑动的产品而言，必须在上料斗中添加一个搅拌器，以保证固体的持续供应。

在另一个实施例中，此定量给料器可设置一搅拌机。

在另一个实施例中，可配置多个称重传感器，使得本工艺可灌装多个容器，因此本发明的圆筒可设置多个内腔，每个内腔的直径稍大于容器本体的直径，并且依次在每个内腔的上部区域设置有凹部，使得容器的边缘放置在圆筒内腔的上部区域的凹部中；并且每个容器的边缘和圆筒内腔的上部区域的每个凹部之间的接触区域是容器和圆筒之间的唯一接触区域，因此每个容器悬挂在圆筒的每个空腔内，并且其上表面稍低于圆筒的上表面。

在另一个实施例中，称重传感器必须是高精度称重传感器，优选不透水、防环境灰尘、防蒸汽、防消毒剂称重传感器等。

药品容器为优选通过其较宽部分在垂直位置进行灌装的容器，只要其直径允许容器内的灌装针或喷嘴通过，药品容器也可通过其较窄部分进行灌装。

仅为说明而示出的该工艺的可用总图可如附图5所示。

所述容器可采用注射器、药水瓶、胶囊、安瓿、单剂量装置、吸入器、瓶子、卡普耳吸塑瓶、装有固体物质的小包或者袋子，当容器具有上述上部边缘时，容器优选注射器或卡普耳。在所述情况下，上述边缘是通常在注射器或卡普耳上端设置的边缘，即分别通过卡普耳的柱塞或塞子在此端设置边缘。尽管如此，本发明还具有容器可通过另一端进行灌装的可能性，即通过灌装针通常连接的直径更小的端部进行灌装的可能性。在上述任一情况下，容器的材料可以由不同组份的塑料形成，例如聚烯烃和环状聚烯烃、聚丙烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯腈、聚酰胺等、聚酯(其主链中含有酯官能团：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯)、丙烯酸聚合物(聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯腈)、热塑性树脂(聚缩醛和聚卤乙烯)、聚氨酯、甲醛树脂(酚醛树脂、脲醛树脂)、酚醛塑料、氨基塑料、硫塑料、硬质塑料树脂(不饱和聚酯、聚氨酯)、硅酮、聚乙二烯、纤维素衍生物、聚碳酸酯以及它们的混合物等。或者，容器也可以由金属制造，例如适用于给药的钢或钛、玻璃、晶体等。

反之，尽管圆筒可由各种材料制造，如不同的塑料、玻璃、石材、树脂、晶体等，但其最好由金属材料如钢或钛制造。

用于容器和圆筒的材料都必须是气密性、惰性、不透水材料，并且不能吸收和/或吸附其储存的产品。

优选地，本发明的容器是带有喷嘴的注射器和卡普耳，且将喷嘴加工成(阳或阴)螺纹锥体或简单锥体。

所述发明适用于任何性质的粉状固体化合物，然而本发明最佳适用于具有以下粒度分布的固体：

-不超过总颗粒体积的10％的固体的粒度小于20微米，

-不超过总颗粒体积的10％的固体的粒度大于230微米且不小于140微米，

-d0.5值处于60-160微米的范围内，

其中d0.5表示粒度的平均值，平均值将总体精确地分成均等的两部分，其中50％高于此值，另外50％则低于此值。一般来讲，在本说明书中称为“d0.x”的值表示粒度低于规定值的药物质量分数，其范围为0.0至1.0。

在本发明的优选实施例中，粒度的分布如下:

-不超过总颗粒体积的10％的固体的粒度小于20微米，

-不超过总颗粒体积的10％的固体的粒度大于230微米且不小于140微米，

-d0.5值处于60-130微米的范围内。

根据另一个优选实施例：

-不超过总颗粒体积的10％的固体的粒度小于20微米，

-不超过总颗粒体积的10％的固体的粒度大于325微米且不小于245微米，

-d0.5值处于100-155微米的范围内。

此类型化合物的实例可为利培酮、帕利哌酮、芬太尼、奥氮平、来曲唑、阿立哌唑、阿那曲唑、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、喹硫平、齐拉西酮等，其中包括任意一种衍生物、代谢物或盐(如巴莫酸盐或棕榈酸盐)或其组合物。

所述发明适用于任何性质的粉状固体化合物，然而本发明最适用于具有聚合性质的固体，通常为乳酸或乙醇酸共聚物(plga)，其中乳酸/乙醇酸单体的比例在40:60至70:30的范围内，优选在45:55至75:25的范围内。同时，优选聚乳酸聚合物(pla)；此外，还提供其他材料，例如聚二氧六环酮、聚三亚甲基碳酸酯共聚物和均聚物、聚(ε-己内酯)共聚物、聚酸酐和聚原酸酯，且这些材料已作为具有生物医学用途的材料。

本发明中的优选聚合物选自固有特性粘度的优选范围在0.16-0.60dl/g之间，更优选范围在0.25-0.55dl/g之间的共聚物，在25℃下于氯仿中测量聚合物，其浓度为0.1％。本发明的组合物中，聚合物成分的理想浓度在25-50％之间(表现为聚合物重量占聚合物溶液组份总重的百分比)，理想范围为30-40％。

出于本发明的目的，在此说明书中，聚合物的固有或特性粘度(ηinh)这一名词被定义为相对粘度的自然对数(ηr)和聚合物质量浓度c之比，即：

ηinh＝(inηr)/c

其中相对粘度(ηr)为溶液粘度η与溶剂粘度ηs之比，即：

ηr＝η/ηs

此外，可理解为于浓度为0.1％的氯仿溶液中在25℃下测量本说明书中的特性粘度值。特性粘度这一名词通常被视作是聚合物分子量的间接指标。这样，在含有相同单体组合物和末端基的规定浓度特定溶剂中测得的聚合物特性粘度的下降是聚合物分子量的下降指标(iupac.《聚合物相关术语的基本定义(1974)》《理论与应用化学第40卷，第477-491页(1974)》。

聚合物可以是合成、半合成和天然聚合物。聚合物同样包括纤维素衍生物(例如，醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、纤维素醚，例如，羟丙基甲基纤维素)、丙烯酸酯衍生物(例如，丙烯酸树脂、聚(甲基丙烯酸甲酯)、氰基丙烯酸酯)和生物相容和可生物降解的聚合物，例如，聚酸酐、聚酯、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚缩醛、聚氧乙烯-聚氧丙烯。聚酯十分重要，例如聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯或聚羟基戊酸酯。此外，也可以使用多糖，例如海藻酸钠、壳聚糖或甲壳素或蛋白质。在参考文献中描述了大量的支撑材料，并且所有材料都可作为本发明的制剂。

示例

下面示出了一些通过本发明的方法灌装容器的例子，仅用于说明，而不是为了限制本发明的范围。为阐述所述示例，需注意的是注射器将被用作具有阴或阳连接系统的药品容器，并且分别将plga和pla赋形剂以及利培酮和来曲唑作为活性化合物。

示例1：将来曲唑以50mg的剂量灌装入注射器。

在第一个示例中，待灌装的化合物为活性化合物来曲唑，将其灌装入灌装剂量为50mg的预灌注式注射器。需强调的是，该灌装过程在tesltar硬壁无菌隔离器内进行。在灌装过程开始之前，所有设备必须干净无菌；为此，首先使用雾化或汽化过氧化氢或过氧化氢与过乙酸的混合物进行灭菌。

开始灌装时，首先取出无菌注射器和瓶盖，并将瓶盖交与封盖工位的操作员。

首先，将每个注射器排列在离子化氮气流之下，虽然也可以使用压缩气流，但最好是在离子化氮气流下，以实现其离子化并消除静电荷。然后，将注射器移动至灌装工位，以将其引入圆筒(4)中。应将注射器放置在称重传感器上方，称重传感器用于称量空注射器的皮重，并将数据记录在控制系统的重量跟踪器中。然后，通过喷嘴向注射器中灌装50mg±30％的来曲唑。在灌装过程中称量注射器，当灌装50mg±30％的来曲唑且达到所需重量时，控制该系统停止灌装。

随后，如果要灌装第二种物质，例如赋形剂，则应将圆筒(4)和灌装有来曲唑的注射器运送至第二灌装工位，并进行上述相同步骤。

灌装来曲唑以后，使圆筒通过整个注射器的电离步骤，然后将圆筒(4)与注射器一起传送至封盖或密封工位。一旦注射器灌装过程结束并已将注射器密封，将该注射器与其他已灌装和密封的注射器一起放置在托盘上。

本示例按照50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg和500mg来曲唑的剂量进行，操作适当且给料准确。

示例2：将利培酮以100mg的剂量灌装入注射器。

在此示例中，待灌装的化合物为活性化合物利培酮，将其灌装入灌装剂量为100mg的预灌注式注射器。需强调的是，该灌装过程在tesltar硬壁无菌隔离器内进行。在灌装过程开始之前，所有设备必须干净无菌；为此，首先使用雾化或汽化过氧化氢或过氧化氢与过乙酸的混合物进行灭菌。

开始灌装时，首先取出无菌注射器和瓶盖，并将瓶盖交与封盖工位的操作员。

首先，将每个注射器排列在离子化氮气流之下，虽然也可以使用压缩气流，但最好是在离子化氮气流下，以实现其离子化并消除静电荷。然后，将注射器移动至灌装工位，以将其引入圆筒(4)中。应将注射器放置在称重传感器上方，称重传感器用于称量空注射器的皮重，并将数据记录在控制系统的重量跟踪器中。然后，通过喷嘴向注射器中灌装100mg±30％的利培酮。在灌装过程中称量注射器，当灌装100mg±30％的利培酮且达到所需重量时，控制该系统停止灌装。

随后，如果要灌装第二种物质，例如赋形剂，则应将圆筒(4)和灌装有利培酮的注射器运送至第二灌装工位，并进行上述相同步骤。

灌装利培酮以后，使圆筒通过整个注射器的电离步骤，然后将圆筒(4)与注射器一起传送至封盖或密封工位。一旦注射器灌装过程结束并已将注射器密封，将该注射器与其他已灌装和密封的注射器一起放置在托盘上。

本示例按照50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg和500mg利培酮的剂量进行，操作适当且给料准确。

示例3：将聚乳酸(pla)以90mg的剂量灌装入注射器。

在第一个示例中，待灌装的化合物为用于药物制剂的赋形剂pla，将其灌装入灌装剂量为90mg的预灌注式注射器。需强调的是，该灌装过程在tesltar硬壁无菌隔离器内进行。在灌装过程开始之前，所有设备必须干净无菌；为此，首先使用雾化或汽化过氧化氢或过氧化氢与过乙酸的混合物进行灭菌。

开始灌装时，首先取出无菌注射器和瓶盖，并将瓶盖交与封盖工位的操作员。

首先，将每个注射器排列在离子化氮气流之下，虽然也可以使用压缩气流，但最好是在离子化氮气流下，以实现其离子化并消除静电荷。然后，将注射器移动至灌装工位，以将其引入圆筒(4)中。应将注射器放置在称重传感器上方，称重传感器用于称量空注射器的皮重，并将数据记录在控制系统的重量跟踪器中。然后，通过喷嘴向注射器中灌装90mg±30％的pla。在灌装过程中称量注射器，当灌装90mg±30％的pla且达到所需重量时，控制该系统停止灌装。

灌装pla以后，使圆筒通过整个注射器的电离步骤，然后将圆筒(4)与注射器一起传送至封盖或密封工位。一旦注射器灌装过程结束并已将注射器密封，将该注射器与其他已灌装和密封的注射器一起放置在托盘上。

本示例按照在90mg至1000mgpla范围内的剂量进行，操作适当且给料准确。

示例4：在示例2(灌装利培酮)之后，以100mg的剂量在注射器中灌装plga。

完成示例2的所有步骤以后，将注射器和圆筒(4)一起传送至第二灌装工位。应将注射器放置在称重传感器上方，称重传感器用于称量空注射器的皮重，并将数据记录在控制系统的重量跟踪器中。然后，通过喷嘴向注射器中灌装100mg±30％的plga(resomer)。在灌装过程中称量注射器，当灌装100mg±30％的resomer且达到所需重量时，控制该系统停止灌装。

随后，如果要灌装第三种物质，例如赋形剂或另一种活性化合物，则应将圆筒(4)和之前已灌装的注射器运送至下一灌装工位，并根据需要多次进行上述相同步骤。

灌装plga以后，使圆筒通过整个注射器的电离步骤，然后将圆筒(4)与注射器一起传送至封盖或密封工位。一旦注射器灌装过程结束并已将注射器密封，将该注射器与其他已灌装和密封的注射器一起放置在托盘上。

本示例按照在100mg至500mgplga范围内的剂量进行，操作适当且给料准确。