制备三维图案化的多材料水凝胶异质结构的装置及方法

1.本发明涉及多材料水凝胶结构制备领域，特别是涉及一种制备三维图案化的多材料水凝胶异质结构的装置及方法。


背景技术：

2.水凝胶是一种由亲水的聚合物链组成的三维网络结构和在其中的水溶液组成的生物材料，由于其具有高含水量和较好的生物相容性，被认为是一种具有潜力的生物材料，被广泛用于生物制造领域的研究，受到了很多科学研究者的重视。各种新型的水凝胶被研发而应用于生物组织工程领域，比如用于组织修复和重建的水凝胶支架/敷料。其次，水凝胶材料也被广泛地作为生物研究载体，比如作为细胞培养基质和类器官模型，和药物递送载体，比如水凝胶微粒/微胶囊。另外由于不同的刺激
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响应型材料被开发和合成和水凝胶的多功能化，水凝胶机器，包括水凝胶执行器、传感器、光学和电子元件等，也得到了广泛的研究。
3.而生物体中的组织和器官是由大量重复的功能单元组成，而且具有异质性(heterogeneity)和层次结构(hierarchical structure)特征。生物制造的最终目的是模拟体内组织，所以对于基于水凝胶的生物制造需要通过结合多种不同的水凝胶材料，即通过多材料水凝胶异质结构，模拟体内组织的异质性特征和微观结构。本发明将其称为“水凝胶异质结构的图案化”。
4.这里列举两个在不同应用领域的例子。第一个例子是在体外培养系统的应用，如在体外或者体内原位构建的用于修复病变和损坏的组织或者促进组织再生，以达到组织功能改善或重建的人造生物支架和敷料和被用于疾病病理、再生机制、精准医疗以及药物筛选等方面的研究的类器官，需要对生物体组织的内部微观结构或微环境进行模拟构建。
5.第二个例子是在水凝胶机器上的应用，例如通过不同刺激
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响应型材料的结合，在不同的刺激条件下，不同材料有着不同的溶胀性响应，从而形成水凝胶结构上的应力的不均匀分布，形成致动动作，这就是基于多材料结合的水凝胶致动结构的原理。
6.目前用于水凝胶异质结构的制备方式有很多，包括基于微流控的水凝胶纤维和水凝胶微球的制备方法、基于挤出式或喷墨式等的水凝胶3d打印方法、基于光刻的水凝胶多层结构的制备方法等。这些方法都存在一些缺点，比如基于微流控的水凝胶纤维和水凝胶微球的制备方法扩展性差、不能制备一些复杂的形状；基于挤出式或喷墨式等的水凝胶3d打印方法受打印墨水材料的限制比较大，当凝胶速度过快时会导致喷嘴堵塞，而当凝胶速度过慢时形状保真性差，打印过程中需调控水凝胶的凝胶速度和打印性，当凝胶速度过快时会导致喷嘴堵塞，而当凝胶速度过慢时成形性和形状保真性差，可用于生物墨水的材料选择少。基于光刻的水凝胶多层结构的制备方法比较适用于材料的层间分布，且大多只用于制备较大尺寸的结构；等等。
7.需要说明的是，在上述背景技术部分公开的信息仅用于对本技术的背景的理解，因此可以包括不构成对本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。


技术实现要素：

8.本发明的主要目的在于克服上述背景技术存在的缺陷，提供一种制备三维图案化的多材料水凝胶异质结构的装置及方法。
9.为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
10.一种用于制备三维图案化的多材料水凝胶异质结构的装置，包括注射泵、工作液池、打印针嘴以及三轴平移装置，所述注射泵通过导管与所述打印针嘴相连，作为液体双向驱动和计量装置，所述打印针嘴安装于所述三轴平移装置上，所述三轴平移装置实现所述打印针嘴的移动和定位，所述工作液池包括原液池和打印液池，所述原液池中设置有多个储液槽，分别存放不同材料的水凝胶预配液，所述原液池为双层结构，下层设置有多个储液槽，不同材料的水凝胶预配液分别被存放于不同储液槽中，在所述原液池的上层由含有两亲分子的油相液体覆盖所述储液槽，所述打印液池预先存放含有两亲分子的油相液体；在生成液滴序列时，所述三轴平移装置将所述打印针嘴定位至不同储液槽的水相液体和所述原液池上层的油相液体中，所述注射泵进行预设体积的液体吸取，交替吸取油相液体和不同的水相液体，生成含有不同材料组分的油包水液滴序列，其中，油相中的两亲分子通过扩散分布在水油界面而形成单层的两亲分子膜；在液滴打印过程中，所述三轴平移装置将所述打印针嘴定位至所述打印液池中油相液体中的预定位置，所述注射泵将对应液滴挤出到油相液体中的预定位置，实现液滴的空间排布，其中，一个液滴与至少另外一个相邻的液滴接触，在接触位置形成两亲分子的双分子层，实现液滴连接和液体封装，形成三维图案化的液滴堆叠结构。
11.进一步地：
12.还包括紫外线光固化装置，所述紫外线光固化装置用于通过紫外线光使所述液滴堆叠结构固化交联而形成微凝胶网络。
13.还包括校准平台，所述工作液池安置在所述校准平台上，所述校准平台用于在液滴打印前调节和校准所述工作液池的水平位置和相对于所述打印针嘴的角度位置，测量原点位置，设定打印坐标系。
14.所述工作液池还包括存有清洗液的清洗液槽，在吸取不同液体之前，所述三轴平移装置还将打印针嘴末端定位至所述清洗液槽中进行洗涤。
15.所述打印针嘴的末端形成尖锥状，并通过硅烷化处理或通过其他疏水化试剂处理使所述末端的外壁和内壁疏水化。
16.所述原液池中的至少一个储液槽中预先单独存放不可凝胶化的水相液体，作为支撑液滴的原液，供被吸取以生成含有可凝胶化的水凝胶预配液的结构液滴和含有不可凝胶化的水相液体的支撑液滴，通过含有不可凝胶化液体的液滴作为支撑，可实现中空和悬空结构的制备。
17.所述打印液池通过凹槽阵列或表面润湿性处理的方式实现对打印的液滴的锚定。
18.所述工作液池的材料选自玻璃、聚二甲基硅氧烷(pdms)，聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)中的任一种。
19.所述油相中的两亲分子的材料选自磷脂类分子，优选自磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、1,2
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二植烷
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sn
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甘油
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3磷酸胆碱(dphpc)、1,2
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二油酰磷酸酯
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sn
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甘油
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3磷酸胆碱(dopc)、1,2
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二棕榈酰基
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sn
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甘油
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3磷酸胆碱(dppc)，所用的油相溶剂
选自十六烷、硅油ar20，及其混合物。
20.一种用于制备三维图案化的多材料水凝胶异质结构的方法，其特征在于，使用所述的用于制备三维图案化的多材料水凝胶异质结构的装置，进行三维图案化的多材料水凝胶异质结构的制备。
21.与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
22.本发明提供一种制备三维图案化的多材料水凝胶异质结构的装置及方法，通过微凝胶网络，即以水凝胶微球作为构建单元的方式实现多材料图案化水凝胶结构的制备。其中，微凝胶网络的图案化和制备通过液滴网络打印实现。液滴网络打印采用“液滴序列生成
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液滴打印”的打印策略，以“主动吸取和挤出”的方式，具有柔性高、适用于任意数目的不同材料的组合，控制简单，且可实现单个液滴级别的分辨率的优点。本发明对于水凝胶材料组分的种类数量具有良好的通用性，而且制备的多材料水凝胶异质结构具有较高的图案化分辨率，并可以制备较复杂的三维结构，如可用于水凝胶致动结构和类器官等的制备。
23.本发明中，液滴生成的方式可以按需生成不同体积和材料组分的液滴，实现单个液滴的组分和材料组分以及两个液滴之间的间距的直接准确控制，且对液滴种类的数量没有限制，不需要多个液滴生成器，柔性和通用性高。液滴生成的体积控制仅受液体计量和驱动装置决定，控制简单，受液滴中的液体特性的影响小，可实现纳升级的液滴生成。另外，打印针嘴可以通过连续在不同的原液池中依次吸取一定体积的不同液相，以此实现不同液相按不同的比例的混合操作，生成混合液滴。对于液滴排序，可以实现液滴生成和排序同时进行，不需要额外的液滴筛选和排序步骤，且可以实现单个液滴级的控制。
24.本发明提供了一种新的多材料组分的水凝胶结构“液滴网络打印
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微凝胶网络固化”的制备方法，以液滴作为基本组元，通过含有不同材料组分的液滴组装，可以实现多材料组分水凝胶的制备，不受打印喷头数量的限制，柔性和通用性高；以液滴打印的方式，可以实现单个液滴分辨率的图案化。利用液滴界面双层膜(dib)可以实现液滴网络的自保持性，可避免传统水凝胶挤出式打印和喷墨打印过程中对打印墨水凝胶速度的调制。
附图说明
25.图1为本发明一种实施例的制备三维图案化多材料水凝胶异质结构的装置结构示意图。
26.图2为使用本发明实施例的装置制备三维图案化多材料水凝胶异质结构的示意图。
具体实施方式
27.以下对本发明的实施方式作详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
28.需要说明的是，当元件被称为“固定于”或“设置于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者间接在该另一个元件上。当一个元件被称为是“连接于”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或间接连接至该另一个元件上。另外，连接既可以是用于固定作用也可以是用于耦合或连通作用。
29.需要理解的是，术语“长度”、“宽度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、
“
水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明实施例和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
30.此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多该特征。在本发明实施例的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
31.本发明提出以“液滴序列的生成
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图案化液滴网络的打印
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微凝胶网络的固化”的模式，利用液滴网络，实现由多种不同材料组分的水凝胶微球组装而成的三维微凝胶网络。其中液滴网络(droplet network)是指通过液滴之间两亲分子的双分子层(dib，droplet interface bilayers)进行液滴封装和连接而成的液滴组合体；微凝胶网络(microgel network)是以水凝胶微颗粒为构建单元组装而成的水凝胶结构。
32.参阅图1和图2，本发明实施例提供一种用于制备三维图案化的多材料水凝胶异质结构的装置，包括一个注射泵1；一个工作液池2；一个打印针嘴3；一个三轴平移装置4。在其他实施例中，还可以包括其他的配套装置，如校准平台5、观测相机、温度测量和控制装置、空气净化装置等。
33.注射泵1具有可编程的具有“吸取和挤出”两种模式的功能，通过导管与打印针嘴3相连，作为液体双向驱动和计量装置。打印针嘴3安装于三轴平移装置4上。三轴平移装置4实现打印针嘴的移动和定位，与注射泵1之间配合运行。工作液池2中包括原液池和打印液池，原液池中有多个储液槽，可分别存放不同的水凝胶预配液和其他水相液体，例如存放两种以上水凝胶预配液、以及清洗液(清洗缓冲液)、去离子水等。工作液池的原液池和打印液池均由含有两亲分子的油相覆盖。所述原液池为双层结构，下层设置有多个储液槽，不同材料的水凝胶预配液分别被存放于不同储液槽中，在所述原液池的上层由含有两亲分子的油相液体覆盖所述储液槽，所述打印液池预先存放含有两亲分子的油相液体。在液滴序列生成步骤中，三轴平移装置4首先将打印针嘴3定位至工作液池2的原液池中不同储液槽的水相液体和所述原液池上层的油相液体中，注射泵1进行预设体积的液体吸取，通过交替吸取油相液体和不同的水相液体，生成油包水的液滴，重复这个操作，既可以按需生成含有不同材料组分的液滴序列。例如在导管中，油相中的两亲分子通过扩散分布在水油界面，即水相液滴的表面，形成单层的两亲分子膜。在液滴打印过程中，三轴平移装置4将打印针嘴3定位至工作液池2的打印液池中油相液体中的预定位置，注射泵1进行液滴的挤出，将对应液滴放置于油相液体中的预定位置，重复这个操作，实现液滴的空间排布。其中，一个液滴与至少另外一个相邻的液滴接触，其接触的地方形成两亲分子的双分子层，实现液滴连接和液体封装。通过这种方式，形成三维的液滴堆叠的组合结构，即三维图案化的液滴网络。校准平台5在液滴打印前调节和校准工作液池的水平位置和相对于打印针嘴的角度位置，测量原点位置，设定打印坐标系。最终形成的微液滴网络可通过后续的紫外线光固化进行交联形成水凝胶结构。其中，在交联过程中液滴之间的两亲分子的双分子层不稳定而破裂，水凝胶微球进行连接，形成微凝胶网络。
34.原液池中的上层存放油相液体，上层的油相液体覆盖下层的储液槽中的水相液体，其一方面作为生成液滴时的油相原液，另外一方面也起到油封和防止水相蒸发的作用。
打印液池中预先存放油相液体，打印时液滴被打印在油相液体中，保证打印的水相液滴可以被油相完全覆盖，其一方面保护形成的单层膜，另一方面提供更多的两亲分子以保证形成双分子层，另外，由于水相液滴体积小，且表面积与体积之比大，容易蒸发，油相液体也提供防止蒸发，保证液滴体积精度的作用。
35.在优选的实施例中，所述原液池中的至少一个储液槽中预先单独存放不可凝胶化的水相液体，作为支撑液滴的原液，供被吸取以生成含有可凝胶化的水凝胶预配液的结构液滴和含有不可凝胶化的水相液体的支撑液滴，通过含有不可凝胶化液体的液滴作为支撑，可实现中空和悬空结构的制备。
36.在一些实施例中，打印针嘴3可以采用玻璃毛细管、石英毛细管、不锈钢毛细管等。
37.在优选的实施例中，打印针嘴3采用石英毛细管或玻璃毛细管进行加热拉制，使其末端形成尖锥状，并通过硅烷化处理或疏水化试剂使其末端的外壁和内壁疏水化，利于生成更小体积的液滴和减少交叉污染，且利于在液滴网络打印过程中的液滴脱落。
38.在一些实施例中，工作液池的材料可以是玻璃、聚二甲基硅氧烷(pdms)，聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)，通过湿法刻蚀工艺、软光刻工艺、激光雕刻工艺、机加工方法等制备而成；
39.在一些实施例中，打印液池可以通过凹槽阵列、表面润湿性处理等方式进行液滴锚定，即对已打印液滴的位置进行一定的保持作用；
40.在一些实施例中，注射泵1上的注射器与打印针嘴3之间的导管可以采用聚四氟乙烯(ptfe)软管等。
41.在一些实施例中，油相中的两亲分子的材料可以是磷脂类分子，如磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、1,2
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二植烷
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sn
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甘油
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3磷酸胆碱(dphpc)、1,2
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二油酰磷酸酯
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sn
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甘油
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3磷酸胆碱(dopc)、1,2
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二棕榈酰基
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sn
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甘油
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3磷酸胆碱(dppc)或其他一些表面活性剂，所用的油相溶剂可以是十六烷、硅油ar20，及其混合物等。
42.在一些实施例中，本发明的方法包括以下两个步骤，“液滴网络打印
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微凝胶网络固化”，其中液滴网络打印包括两个步骤，即“液滴序列生成
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液滴打印”：
43.步骤1.1：液滴序列生成：包括液滴的生成和排序，形成预定的不同材料组分和体积的液滴序列。在液滴序列生成步骤中，打印针嘴可以通过连续在不同的原液池中依次吸取一定体积的不同液相，以此实现不同液相按不同的比例的混合操作，生成混合液滴。
44.步骤1.2：液滴打印：将液滴定位至预定位置，形成三维的液滴堆叠的组合结构，即三维图案化的液滴网络(droplet network)。液滴打印步骤实现液滴网络的图案化，通过液滴的定位和空间排布，实现液滴的位置分布和液滴三维堆叠结构的构建，其过程为，先通过校准平台调节和校准工作液池的水平位置和相对于打印针嘴的角度位置，测量原点位置，设定打印坐标系，然后通过三轴平移装置控制打印针嘴在工作液池的打印液池中的定位，然后通过液体双向驱动装置，将液滴挤出并放置至预设的位置。其中，一个液滴与至少另外一个相邻的液滴接触，其接触的地方形成两亲分子的双分子层，实现液滴连接和液体封装。通过这种方式，形成三维图案化的液滴网络。
45.步骤2：微凝胶网络固化：通过达到液滴凝胶化的条件，实现含有可凝胶化的水凝胶预配液的液滴的凝胶化和水凝胶微球之间的连接，从而形成由不同材料组分的水凝胶微颗粒为构建单元组装而成的、具有一定图案化的三维微凝胶网络，即三维图案化的多材料水凝胶异质结构。
46.本发明的背景部分可以包含关于本发明的问题或环境的背景信息，而不一定是描述现有技术。因此，在背景技术部分中包含的内容并不是申请人对现有技术的承认。
47.以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施方式做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。在本说明书的描述中，参考术语“一种实施例”、“一些实施例”、“优选实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管已经详细描述了本发明的实施例及其优点，但应当理解，在不脱离专利申请的保护范围的情况下，可以在本文中进行各种改变、替换和变更。