集成型增材制造装置及方法

本发明涉及一种组合物出料装置，尤其但不仅仅涉及一种例如通过增材制造来制备固体药物剂型的药物组合物出料装置。

背景技术：

1、“增材制造”(additive manufacturing)这一名称用于描述通过以各种材料逐层打印材料(即增材)来构建三维物体的技术。虽然“增材制造”和“三维打印”两词通常可以互换使用，但是前者的概念更为宽泛且包含所有概念，而后者则涉及通过制造材料层来构建物体这一具体过程。增材制造涉及以增材方式构建物体，其中的材料既可以为层状，也可不为层状。

2、三维打印机一般由基于计算机的系统运行，该系统控制各个部件进行三维运动，并控制材料的流动，以构建出所需的形状。熔丝制造(fff：fused filament fabrication)打印机采用这一方式，并内置供材料流过的加热打印头。材料以固体材料丝(具有特定尺寸和机械特性)的形式进料，并随着加热熔融而能够移动，从而使得该材料能够流过喷头。离开喷头的材料依次逐层沉积至表面之上，并在该表面上固化，以构建三维物体。

3、在最新发展中，fff打印机已用于构建口服剂型药物等药物产品。然而，由于这一技术需要预先制备载药丝材，因此要求首先构建载药丝材，然后将其进料至三维打印机，以实现片剂(或其他剂型)的打印。早期，先将预制丝材浸入药物溶剂溶液，然后通过泡制使药物进入丝材内部。最近，人们开始采用热熔挤出(hme)技术。通常，先将聚合物与活性药物成分(api)的混合物进料至挤出机，然后对其进行加热和捏炼。随后，混合物以流体形式传送至模头，并经模头挤出，冷却后形成固体丝材。该丝材进料至三维打印机后，再次加热并沉积为三维物体，如片剂形式(见zhang等人，三维打印与热熔挤出联合制造控释片剂，国际药剂学杂志(international journal of pharmaceutics)，第519卷，第186～197页(2017年))。

4、此类技术的一项主要限制在于，浸渍技术仅能够将极少量的药物载入丝材之内。基于热熔挤出的方法(需构建丝材中间物)要求丝材具有极其特定的特性以及具体的尺寸特性(尤其直径)，才能使fff三维打印机的机械构造运作并控制沉积速率。此外，丝材必须具有极其特定的机械特性，以例如使得其能够在进料至fff打印机时，不会因脆性断裂而折断，或者因太过柔软而变形。这些缺点使得此类技术的应用受到极大限制。除此之外，所形成的丝材还需具有合适的稳定性，以使得其能够长时间使用。

5、鉴于上述限制，由于最终配方取决于基本单元操作处理过程中遇到的约束，因此载药量和配方成分(尤其聚合物)的选择有限。本发明的目的在于解决或缓解现有技术的至少一个上述问题。

技术实现思路

1、根据第一方面，提供一种用于药物组合物出料的出料装置，该出料装置包括：

2、用于接收药物组合物的至少一个入口；

3、用于将所述组合物出料的至少一个出口；

4、位于所述至少一个入口和所述至少一个出口之间的至少一个定向流动阀；以及

5、与相应的定向流动阀流体连通的至少一个调控模块，其中，所述至少一个调控模块用于控制和/或调控所述组合物向至少一个出口的流动。

6、有利地，所述调控模块可以为体积测量式调控模块。如此，所述调控模块可能够以体积测量方式控制和/或调控所述组合物向所述至少一个出口的流动。

7、根据第二方面，提供一种用于组合物出料的出料装置，该装置包括：

8、用于接收药物组合物的至少一个入口；

9、用于将所述组合物出料的至少一个出口；

10、至少一个体积测量式调控模块，用于以体积测量方式控制和/或调控所述组合物向至少一个出口的流动。

11、所述装置可进一步包括位于所述至少一个入口和所述至少一个出口之间的至少一个定向流动阀。所述至少一个调控模块与相应的定向流动阀流体连通。

12、本领域技术人员应该理解的是，以下特征可同等应用于本发明第一方面或第二方面当中的任一方面，但出于简洁起见，并不赘述于每一方面。

13、一般情况下，所述至少一个入口可用于接收处于流体状态(通常为液体和/或熔融状态)下的所述组合物。

14、所述至少一个入口可设置为与用于传送所述组合物的传送装置流体连通。一般情况下，所述传送装置可用于传送处于液体形式(如处于熔融状态或溶液化状态)的所述组合物。

15、所述传送装置可包括制造装置，或者可本身为制造装置，该制造装置例如为用于制造和/或传送处于熔融形式的所述组合物的装置。所述传送装置可包括挤出装置，或者可本身为挤出装置，该挤出装置例如为挤出机。当所述组合物为药物组合物时，这一点可尤为有利。如此，可例如避免进行药物组合物丝材的预先制备，该预先制备存在上述与丝材机械特性、丝材尺寸及丝材内活性药物成分量/浓度有关的限制。例如，这一设置方式可实现活性药物成分与聚合物/赋形剂之比高于现有技术的药物组合物的各种剂型的打印，和/或允许使用更多种类的配方成分。

16、一般情况下，所述装置可包括一个入口。

17、所述至少一个出口可用于处于流体状态(通常为液体和/或熔融状态)的所述组合物的出料。

18、所述至少一个出口可设置为与打印装置或其一部分(如三维打印机或三维打印机的平台)流体连通。

19、如此，所述装置可设置为提供于某一/所述挤出装置与某一/所述打印装置或其一部分之间。

20、应该理解的是，所述打印装置可设置为彼此分离的部件，如打印头或打印喷头及打印平台。在该情形中，应该理解的是，所述打印装置的一部分(如打印头和/或喷头)可设置或包含于所述出料装置之内。

21、所述出料装置可构成一种系统(如一体化系统)的一部分，该系统包括：

22、至少一个传送装置；

23、至少一个打印装置或其一部分；以及

24、设于所述至少一个传送装置与所述至少一个打印装置或其一部分之间的至少一个出料装置。

25、所述系统可一般包括一个传送装置，如挤出装置。在该情形中，所述出料装置可包括一个入口。

26、所述系统可包括多个传送装置，如多个挤出装置。在该情形中，所述出料装置可包括多个入口。举例而言，每一个入口均与相应的传送装置(如挤出装置)相关联。

27、所述系统可包括一个打印装置或其一部分。在该情形中，所述出料装置可包括一个出口。

28、所述系统可包括多个打印装置或其一部分。在该情形中，可提供至少一个出料装置。所述/每一出料装置可包括一个或多个出口。在一种实施方式中，所述/某一出料装置可包括与相应的打印装置相关联和/或流体连通的出口。在另一实施方式中，所述/某一出料装置可包括多个出口，每一个出口均与相应的打印装置相关联和/或流体连通。

29、所述出料装置可包括至少一个定向流动阀。

30、当所述出料装置包括一个定向流动阀时，所述出料装置可一般包括与所述定向流动阀流体连通的一个入口以及与所述定向流动阀流体连通的一个调控模块。

31、在该情形中，所述出料装置可一般包括与所述定向流动阀流体连通的一个出口。然而，所述出料装置也可包括与所述定向流动阀流体连通的多个出口。每一个出口可用于分别与相应打印装置相关联。在该情形中，所述出料装置可用于同时以单个调控模块向多个三维打印机进料，并可足以打印少量药物剂型。

32、当所述出料装置包括多个定向流动阀时，所述出料装置可一般包括与所述定向流动阀流体连通的一个入口，或者可包括多个入口，每一个入口均与相应的定向流动阀流体连通。

33、当所述出料装置包括多个定向流动阀时，所述出料装置可一般包括多个出口，每一个出口均与相应的定向流动阀流体连通。每一个出口可一般用于与相应的打印装置相关联。在该情形中，所述出料装置可用于向多个三维打印机进料，并可彼此独立或彼此组合进料，从而实现以连续、半连续或分批方式制备(如三维打印)物体(如药物剂型)。

34、例如，在一种实施方式中，调控模块可与用于与相应的打印装置或其一部分连接的相应的定向流动阀及相应的入口相关联。在该情形中，每一个调控模块可用于将组合物出料至相应的出口及其相应的打印装置，从而通过以所述打印装置打印多个层的方式实现剂型打印。

35、例如，在另一实施方式中，调控模块可与用于与相应的打印装置或其一部分连接的相应的定向流动阀及相应的入口相关联，但传送系统可允许剂型在各层之间从一个打印装置移至另一打印装置。如此，所述剂型的每一层均可由特定打印装置打印。

36、所述出料装置可包括至少一个调控模块。

37、当所述出料装置包括一个调控模块时，所述出料装置可一般包括与所述调控模块流体连通的一个定向流动阀。

38、当所述出料装置包括多个调控模块时，所述出料装置可一般包括多个定向流动阀，每一个调控模块均与相应的定向流动阀流体连通。

39、取决于入口、出口、定向流动阀和/或调控模块的数量和设置，所述组合物可由所述出料装置以连续、半连续或分批方式出料。如此，当所述出料装置与至少一个打印装置相关联时，所述装置和/或系统可实现以连续、半连续或分批方式将组合物(如药物组合物)打印(如三维打印)为剂型。

40、所述定向流动阀可设置于入口与出口之间。所述调控模块(如体积测量式调控模块)可与所述/某一个相应的定向流动阀流体连通。

41、有利地，所述定向流动阀可用于控制所述组合物在所述/某一入口与所述/某一出口之间的流动路径。

42、所述/每一定向流动阀可具有多种配置。

43、所述/每一定向流动阀可至少具有第一配置或“进料”配置以及第二配置或“出料”配置。

44、所述/每一定向流动阀可具有用于使所述组合物能够自所述入口或分别自相应的入口流至所述调控模块或分别流至相应的调控模块的第一配置或“进料”配置。在该第一配置或“进料”配置下，所述定向流动阀可使得所述调控模块或各相应调控模块得到填充。

45、所述/每一定向流动阀可具有用于使所述组合物能够自所述调控模块或分别自相应调控模块流至所述出口或分别流至相应出口的第二配置或“出料”配置。在该第二配置或“出料”配置下，所述定向流动阀可使得所述组合物能够自所述调控模块或分别自相应调控模块出料至所述出口或分别出料至相应出口。

46、一般情况下，所述第一配置或“进料”配置与所述第二配置或“出料”配置可互不两立。也就是说，所述组合物要么可从所述入口或分别从相应入口流至所述调控模块或分别流至相应调控模块，要么可从所述调控模块或分别从相应调控模块流至所述出口或分别流至相应出口。

47、或者，所述第一配置或“进料”配置与所述第二配置或“出料”配置可彼此组合，例如，可不互不两立。也就是说，所述组合物可自所述入口或分别自相应入口流至所述调控模块或分别流至相应调控模块，并且也可自所述调控模块或分别自相应调控模块流至所述出口或分别流至相应出口。在该情形中，所述出料模块可用于使所述组合物能够自某一/所述入口经所述定向流动阀流至所述调控模块，并且还使所述组合物能够自所述调控模块经所述定向流动阀流至某一/所述出口。

48、可选地，所述/每一定向流动阀可具有用于使所述组合物能够自所述/某一入口流至回流出口的第三配置或“回流”配置。所述回流出口可用于与所述/某一挤出装置的进料入口流体连通或相关联。如此，例如，当所述组合物的一种或多种特性(如压力、温度、均一性和/或粘度)未达到最优且/或当不要求或不需要填充所述调控模块时，所述组合物可回流至所述挤出装置。

49、可选地，所述/每一定向流动阀可具有用于使所述组合物能够自所述入口流至排料口的第四配置或“排料”配置。所述排料口可与所述流入管和/或所述定向流动阀流体连通。如此，例如，当所述组合物的一种或多种特性(如压力、温度、均一性和/或粘度)未达到最优且/或当不要求或不需要填充所述调控模块时，所述组合物可自所述出料装置排出。

50、可选地，所述/每一定向流动阀可具有用于防止所述组合物在所述出料装置内流动的第五配置或“封闭”配置。也就是说，在第五配置或“封闭”配置下，所述组合物可不从所述入口流至所述出口。

51、应该理解的是，取决于系统的状态和要求，所述定向流动阀可具有所述第三配置、第四配置及第五配置当中的一种、两种或所有，或者不具有当中的任何一种。

52、所述入口和所述/每一定向流动阀之间可设置流入管。

53、当所述出料装置包括一个入口和一个定向流动阀时，所述入口和所述定向流动阀之间可设置一个流入管。

54、当所述出料装置包括一个入口和多个定向流动阀时，可设置多个流入管，每一个流入管设于所述入口和相应的定向流动阀之间。

55、当所述出料装置包括多个入口和多个定向流动阀时，可设置多个流入管，每一个流入管均设于相应的入口和相应的定向流动阀之间。

56、所述/某一定向流动阀和出口之间可设置流出管。

57、当所述出料装置包括一个出口和一个定向流动阀时，所述定向流动阀和所述出口之间可设置流出管。

58、当所述出料装置包括一个定向流动阀和多个出口时，可设置多个流出管，每一个流出管设于所述定向流动阀和相应的出口之间。

59、当所述出料装置包括多个出口和多个定向流动阀时，可设置多个流出管，每一个流出管设于相应的定向流动阀和相应的出口之间。

60、所述/某一定向流动阀和所述/某一调控模块之间可设置调控管。

61、当所述出料装置包括一个定向流动阀和一个调控模块时，所述定向流动阀和所述调控模块之间可设置调控管。

62、当所述出料装置包括多个定向流动阀和调控模块时，可设置多个调控管，每一个调控管设于相应的定向流动阀和相应的调控模块之间。

63、可选地，所述/某一入口和某一/所述回流出口之间或所述/某一定向流动阀和某一/所述回流出口之间可设置回流管。

64、可选地，所述/某一入口和某一/所述排料口之间或所述/某一定向流动阀和某一/所述排料口之间可设置排料管。

65、所述/每一定向流动阀可包括执行器，或者与执行器相关联。所述执行器可包括动力装置(如电机)以及执行器(如驱动轴)，以使得所述电机能够分别驱动相应的流动阀。所述/每一定向流动阀可分别包括用于控制所述阀的驱动的相应的阀门控制装置，或者与该相应的阀门控制装置相关联。例如，所述阀门控制装置可用于驱动相应的电机，以分别使得相应的流动阀移动至所需配置。

66、所述阀门控制装置可例如由使用者手动控制。作为替代或追加方案，所述阀门控制装置可例如由计算机例如根据所述出料装置内测量的一个或多个参数(如压力、温度、粘度、活塞位置等)自动控制。

67、所述/每一调控模块可包括用于容纳所述组合物的腔室。

68、所述腔室可具有分别与相应定向流动阀和/或调控模块导管流体连通的腔室入口。

69、所述调控模块可包括用于驱使所述组合物填充所述腔室和/或驱动所述组合物自所述腔室出料的调控执行器。

70、所述调控执行器可包括或本身为活塞或螺杆。所述调控执行器可由电机(如活塞驱动电机)操作。

71、所述调控执行器可包括用于控制所述调控模块的驱动的相应的调控控制装置，或者与其相关联。例如，所述调控控制装置可用于驱动电机(如活塞驱动电机)，以使相应的执行器(如活塞)移动。

72、所述调控控制装置可例如由使用者手动控制。作为替代或追加方案，所述调控控制装置可例如由计算机例如根据所述出料装置和/或调控模块内测量的一个或多个参数(如压力、温度、组合物均一性和/或粘度、活塞位置等)自动控制。

73、所述腔室的容积可由所述活塞的端部部分限定，该端部处于所述腔室的与所述腔室入口相对的端部处。

74、所述出料装置可包括至少一个传感器。

75、所述出料装置可包括至少一个压力传感器。所述出料装置可包括例如沿所述/某一流入管设于入口处或入口附近的至少一个压力传感器。

76、所述出料装置可包括一个或多个温度传感器。所述出料装置可包括例如沿所述/某一流入管设于入口处或入口附近的至少一个温度传感器。

77、所述出料装置可包括例如沿所述/某一调控模块导管设于所述调控模块处或其附近和/或设于所述/某一调控腔室处或其附近的至少一个温度传感器。

78、所述出料装置可包括例如沿所述/某一流出管设于出口处或出口附近的至少一个温度传感器。

79、所述出料装置可包括用于检测所述调控模块的所述配置和/或所述调控执行器的位置(如活塞在其相应腔室内的位置)的至少一个位置传感器。

80、所述出料装置可包括分析装置(如工艺分析工具(pat)或波谱学装置等分析装置)和/或可与其相关联，以监测和/或分析所述组合物的粘度、均一性、化学组成等一个或多个参数。

81、所述阀门控制装置、调控控制装置和/或计算机可与所述压力传感器、温度传感器、位置传感器和/或分析装置当中的一者或多者通信。

82、所述出料装置可包括一个或多个加热元件，以控制和/或调控所述组合物在该出料装置内的温度。

83、所述调控模块可包括一个或多个加热元件，以控制和/或调控所述组合物在该调控模块内的温度。至少一个加热元件可设于相应的调控腔室的附近。在一种实施方式中，每一个调控腔室可与相应的加热元件相关联。如此，可在所述组合物出料至所述出口之前的一小段时间内，对该组合物的温度进行控制。

84、所述调控模块可包括一个或多个散热器，以控制和/或调控所述调控模块的(如所述调控执行器的)一个或多个元件(如活塞和/或电机)的温度。

85、所述组合物可包括药物组合物。所述药物组合物可包括至少一种活性药物成分(api)和至少一种赋形剂。

86、所述至少一种赋形剂可包括粘合剂或任何其他现有技术赋形剂。

87、所述至少一种赋形剂可包括至少一种聚合物成分，如热塑性聚合物。所述至少一种赋形剂可包括一种或多种加成聚合物。

88、所述至少一种赋形剂可包括选自由下列各者组成的列表中的一种或多种聚合物：

89、-n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的随机共聚物(如亚什兰(ashland)的plasdone(s630)tm)；

90、-羟丙甲纤维素(hpmc)(如杜邦(dupont)的affinisoltm)等甲基纤维素型聚合物；

91、-聚乙酸乙烯酯；

92、-聚乙烯醇；

93、-聚乙烯己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇接枝共聚物，如巴斯夫(basf)的soluplustm。

94、根据第三方面，提供一种固体药物剂型制造系统，该系统包括：

95、用于传送药物组合物的至少一个传送装置；

96、至少一个打印装置和/或其一部分；以及

97、设于所述至少一个传送装置与所述至少一个打印装置或其一部分之间的至少一个出料装置。

98、一般情况下，所述传送装置可用于传送处于液体形式(如处于熔融状态或溶液化状态)的所述组合物。所述传送装置可包括制造装置，或者可本身为制造装置，该制造装置例如为用于制造和/或传送处于熔融形式的所述组合物的装置。所述传送装置可包括挤出装置，或者可本身为挤出装置，该挤出装置例如为挤出机。

99、所述至少一个出料装置可以为根据上述第一方面或第二方面的装置。因此，结合根据上述第一方面或第二方面所述的出料装置描述的特征可与根据第三方面所述的系统结合应用。出于简洁起见，此处不再赘述。

100、所述至少一个挤出装置可包括用于接收材料或材料混合物的至少一个料斗。一般情况下，所述组合物可以固体形式(如粉末、颗粒、糊状物等)进料至所述料斗。

101、其中，可以设置多个料斗，每一个料斗用于接收特定材料，如所述组合物的其中一种成分。或者，可将所述组合物的各种成分预先混合，然后可进料至同一个料斗。

102、一个或多个料斗可包括搅拌装置或混合装置，以例如防止堵塞。一个或多个料斗可包括控制装置，用于测量和/或监测进料至所述挤出装置(如挤出机)的材料的物理量，如重量和/或体积。

103、所述至少一个挤出装置可包括挤出机，如热熔挤出机。

104、所述挤出机可包括用于从一个或多个料斗接收某一/所述组合物的至少一个漏斗。

105、所述至少一个漏斗可用于将所述组合物进料至所述挤出机。

106、所述挤出机可包括用于将所述组合物载于其内部腔室进行传送的移动装置。所述移动装置可一般包括一个或多个螺杆，如单螺杆或双螺杆。所述移动装置可包括任何其他合适的装置，如传送带或振动装置。

107、所述至少一个挤出装置可包括用于测量沿所述挤出机的一个或多个位置处的温度的一个或多个温度传感器。所述至少一个挤出装置可包括用于调控和/或调节所述挤出机内的所述组合物的温度的一个或多个加热和/或冷却元件。

108、所述系统可包括用于控制所述系统的一个或多个元件(如至少一个传送装置、至少一个打印装置和/或至少一个出料装置)的驱动和/或操作的控制装置(如控制单元)。所述控制装置可手动操作。所述控制装置可手动操作。所述控制装置可包括计算机。

109、根据本发明第四方面，提供一种药物组合物的出料方法，该方法包括：

110、将组合物自至少一个入口经至少一个定向流动阀接收至至少一个调控模块；以及

111、将所述组合物自所述至少一个调控模块经所述至少一个定向流动阀出料至至少一个出口。

112、所述至少一个定向流动阀可位于所述至少一个入口和所述至少一个出口之间。

113、所述至少一个调控模块可与相应的定向流动阀流体连通。

114、所述方法可包括：控制和/或调控所述组合物经所述调控模块向至少一个出口的流动。

115、有利地，所述调控模块可以为体积测量式调控模块。如此，所述方法可包括：控制和/或调控所述组合物以体积测量方式向所述至少一个出口的流动。

116、所述方法可包括：对根据第一方面的出料装置加以使用。

117、根据本发明第五方面，提供一种药物组合物的出料方法，该方法包括：

118、将组合物自至少一个入口接收至至少一个体积测量式调控模块；以及

119、将所述组合物以体积测量方式自所述至少一个体积测量式调控模块出料至至少一个出口。

120、该方法可包括：将所述组合物自所述至少一个入口经至少一个定向流动阀接收至所述至少一个体积测量式调控模块。

121、该方法可包括：将所述组合物自所述至少一个体积测量式调控模块经所述至少一个定向流动阀出料至所述至少一个出口。

122、所述至少一个定向流动阀可位于所述至少一个入口和所述至少一个出口之间。

123、所述方法可包括：控制和/或调控所述组合物经所述体积测量式调控模块向至少一个出口的流动。如此，该方法可包括：控制和/或调控所述组合物以体积测量方式向所述至少一个出口的流动。

124、该方法可包括：对根据第二方面的出料装置加以使用。

125、根据第六方面，提供用于制造一种物体的方法，该方法包括：以根据上述第一方面或上述第二方面的出料装置，或者以根据上述第四方面或上述第五方面的方法，将组合物出料至打印装置且/或出料至打印平台上。

126、该方法可包括：对根据第三方面的系统加以使用。

127、所述打印装置可包括或本身为三维打印机或其一部分。

128、所述打印平台可以为三维打印机的打印平台。

129、所述方法可包括：三维打印所述物体。

130、所述组合物可包括药物组合物。所述药物组合物可包括至少一种活性药物成分(api)和至少一种赋形剂。

131、所述至少一种赋形剂可包括粘合剂或任何其他现有技术赋形剂。

132、所述至少一种赋形剂可包括至少一种聚合物成分，如热塑性聚合物。所述至少一种赋形剂可包括一种或多种加成聚合物。

133、所述至少一种赋形剂可包括选自由下列各者组成的列表中的一种或多种聚合物：

134、-n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的随机共聚物(如亚什兰的plasdone(s630)tm)；

135、-羟丙甲纤维素(hpmc)(如杜邦的affinisoltm)等甲基纤维素型聚合物；

136、-聚乙酸乙烯酯；

137、-聚乙烯醇；

138、-聚乙烯己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇接枝共聚物，如巴斯夫的soluplustm。

139、所述方法可包括：打印药物组合物。有利地，该方法可包括：将药物组合物打印为剂型，如片剂、丸剂等。

140、所述方法可包括：将所述药物组合物打印在包装物之内或之上，所述包装物例如为，但不限于，泡罩包装袋、胶囊、容纳物等。

141、所述方法可包括：将所述组合物自所述/某一挤出装置进料至所述出料装置。

142、根据本发明的第七方面，提供一种物体，该物体以根据上述第六方面的方法制造。

143、有利地，所述物体可以为具有剂型的药物组合物。

144、所述物体(如药物剂型)可置于包装物内，该包装物例如为泡罩包装袋、胶囊、容纳物等。

145、应该理解的是，结合任何方面描述的特征还可应用至任何其他方面。出于简洁起见，不再赘述。