1.本发明涉及生物医药技术领域，具体为一种通过冷冻干燥机生产叔丁醇的方法。
背景技术：
2.叔丁醇是一种无色晶体或无色透明液体，有樟脑气味，具有比其他醇类更高的麻醉性和毒性。叔丁醇含有羟基官能团，因此可与醇、醚和其他有机溶剂互溶，也可与水互溶。叔丁醇易于在冻干机中完全冻结（35.8kpa，0℃）使其能在冻干过程中快速升华，有利于从制剂体系中去除；其极性小于水，对于一些弱极性药物的溶解性能力远大于水，并且可以通过提高温度来增加溶解度，叔丁醇作为注射用或吸入用冻干制剂的一种理想的溶媒。
3.医药行业的快速增长将拉动冻干系统行业的迅速发展。而且，随着欧美发达国家原料药的生产逐步转移至中国、印度等新兴市场国家，新兴市场制药企业不仅需要扩大冻干生产线规模，还需提升冻干系统设备技术水平以满足国际gmp法规的要求，从而也拉动了对冻干系统的需求。根据相关数据统计，2011年起中国化学制剂中就有20%的药品为冻干制剂，在生物制品中冻干药品的比重达30%，且比例仍在不断提升。国内生产冻干药品的厂家已由初期卫生部直属的六大生物制品研究所、省市级或一些地区性生物制药厂和兽药用生物制品厂，发展到现在的近百家生产企业。
4.美国药典、欧洲药典和中国药典均未收录叔丁醇，国内主要依据工业用叔丁醇来制定，工业用叔丁醇对于酸度和蒸发后残渣要求较低，不适用与制剂当中。制剂对于产品的稳定性要求较高，本发明的目的生产一种低酸度，低挥发残渣的用于冻干制剂中的叔丁醇。
技术实现要素：
5.本发明的目的在于为解决当前技术领域中的不足，提供一种通过冷冻干燥机来生产叔丁醇的方法，得到的产品酸度低、挥发残渣少，主要应用于冻干制剂中。
6.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种通过冷冻干燥机生产叔丁醇的方法，所述方法包括第一阶段和第二阶段，每个阶段包括以下步骤：1）布料：将待处理叔丁醇样品以一定厚度平铺于冻干机托盘中；2）预冷冻：将铺好叔丁醇样品的托盘放置于冷冻室中进行预冷冻；3）真空干燥：将经过预冷冻的叔丁醇样品在冻干机中进行真空干燥，通过冻干机冷阱捕集叔丁醇样品；4）出料：对冷阱进行升温，待其中收集的叔丁醇溶解后放出。
7.优选地，所述叔丁醇样品布料厚度为2-8cm。
8.在本发明的方法中，优选地，在步骤2）预冷冻中，第一阶段冷冻温度为-20~-10℃，冷冻时间为1~2h，第二阶段冷冻温度为-30~-20℃，冷冻时间为1~2h。
9.在本发明的方法中，优选地，在步骤3）冷冻干燥中，第一阶段冻干温度为-40~-20℃，冻干时间1~2h；第二阶段冻干温度为-20~0℃，冻干时间2~5h。
10.在本发明的方法中，优选地，冻干机冷阱捕集温度为-50℃以下，出料温度为30~40℃。
11.与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过本发明的方法，利用冷冻干燥的方式来生产叔丁醇，得到的产品酸度低，挥发残渣少，可以应用于冻干制剂中，能够提高药物稳定性，延长生物活性，增加保存期。
12.综上所述，本发明的通过冷冻干燥机生产叔丁醇的方法具有上述诸多的优点及实用价值，并在同类产品中未见有类似的设计公开发表或使用而确属创新，其不论在产品组分上或功能上皆有较大的改进，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果，且较现有的方法均具有增进的多项功效，从而更加适于实用，而具有产业的广泛利用价值，诚为一新颖、进步、实用的新设计。
具体实施方式
13.下面将结合本发明的具体实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
14.在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
15.本发明的目的主要在于通过冷冻干燥机来生产叔丁醇，得到的产品酸度低、挥发残渣少，主要应用于冻干制剂中。
16.在本发明的一个例示性实施例中，本发明通过冷冻干燥机生产的方法包括预冷冻、真空干燥、产品出料等步骤。其中，所述预冷冻步骤在-30~
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10℃分阶段预冷冻；所述真空干燥处理在-40~0℃分阶段真空干燥；所述冷阱出料温度在30℃~40℃。
17.进一步，所述预冷冻步骤为：第一阶段-20~-10℃，1~2h，第二阶段-30~-20℃，1~2h。
18.进一步，所述样品布料厚度为2~8cm。
19.进一步，所述真空干燥步骤为：第一阶段-40~-20℃，1~2h；第二阶段-20~0℃，2~5h。
20.进一步，所述冻干方式为在冻干结束后冷阱捕集产品叔丁醇。
21.进一步，所述冻干结束时冷阱出料温度为30℃~40℃。
22.以下用具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限制于此。
23.实施例1（1）预冷冻：将样品平铺于托盘中，厚度约2cm，放入冷冻室，第一阶段冷冻温度为-10℃，冷冻时间1h；第二阶段冷冻温度-20℃，冷冻时间2h，样品完全凝固。
24.（2）真空干燥：开启冻干机，待冻干机冷阱温度达-50℃以下时，开启真空系统。第一阶段干燥温度-40℃, 干燥时间2h；第二阶段干燥温度-20℃, 干燥时间5h。
25.（3）出料：将冷阱温度升温至30℃，待样品完全溶解后通过管线放出。
26.最终得到的产品酸度0.0005%，挥发残渣0.0008%。
27.实施例2
（1）预冷冻：将样品平铺于托盘中，厚度约5cm，放入冷冻室，第一阶段冷冻温度为-15℃，冷冻时间2h；第二阶段冷冻温度-25℃，冷冻时间1h，样品完全凝固。
28.（2）真空干燥：开启冻干机，待冻干机冷阱温度达-50℃以下时，开启真空系统。第一阶段干燥温度-30℃, 干燥时间1h；第二阶段干燥温度-10℃, 干燥时间3h。
29.（3）出料：将冷阱温度升温至35℃，待样品完全溶解后通过管线放出。
30.最终得到的产品酸度0.0007%，挥发残渣0.0009%。
31.实施例3（1）预冷冻：将样品平铺于托盘中，厚度约7cm，放入冷冻室，第一阶段冷冻温度为-20℃，冷冻时间2h；第二阶段冷冻温度-30℃，冷冻时间1h，样品完全凝固。
32.（2）真空干燥：开启冻干机，待冻干机冷阱温度达-50℃以下时，开启真空系统。第一阶段干燥温度-20℃, 干燥时间1h；第二阶段干燥温度0℃, 干燥时间2h。
33.（3）出料：将冷阱温度升温至40℃，待样品完全溶解后通过管线放出。
34.最终得到的产品酸度0.0008%，挥发残渣0.0004%。
35.实施例4（1）预冷冻：将样品平铺于托盘中，厚度约8cm，放入冷冻室，第一阶段冷冻温度为-18℃，冷冻时间1h；第二阶段冷冻温度-27℃，冷冻时间2h，样品完全凝固。
36.（2）真空干燥：开启冻干机，待冻干机冷阱温度达-50℃以下时，开启真空系统。第一阶段干燥温度-32℃, 干燥时间2h；第二阶段干燥温度-8℃, 干燥时间3h。
37.（3）出料：将冷阱温度升温至30℃，待样品完全溶解后通过管线放出。
38.最终得到的产品酸度0.0004%，挥发残渣0.0006%。
39.通过以上实施例可见，本发明通过冷冻干燥的方式生产叔丁醇，得到的产品酸度低，挥发残渣少，应用于冻干制剂中时能够提高药物稳定性，延长生物活性，增加保存期。
40.本发明未详述之处，均为本领域技术人员的公知技术。
41.最后所要说明的是：以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改和等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。