用于控制具有板堆系统的冻干机的冻干过程的系统和生成设计空间的方法与流程

本发明涉及一种适用于控制具有板堆系统的冻干机中的冻干过程的系统，还涉及一种适用于生成设计空间的方法和一种用于监测和控制包括使用上述系统的冻干过程的方法，使其可用于药物、化妆品或食物的商业化生产。

背景技术：

1、冷冻干燥是制造许多注射或非肠胃道用药品的重要步骤。冷冻干燥也是用于gmp监管领域的一项关键技术。

2、冷冻干燥是一种物理化学过程，通过去除产品中的水分来提高其稳定性。这项技术尤其用于在水溶液中非常不稳定且必须在冰箱中低温储藏的可注射产品或药品。在冷冻干燥过程中，例如，将预先装有药品的小瓶或安瓿瓶放置在特殊的冻干腔室中。首先，通过降低该腔室内的温度来冷冻产品。随后，预先冷冻产品在溶剂蒸汽压力很低的气氛中进行溶剂(通常是水)的升华。通过这种方式去除产品中水分和大部分溶剂，使产品变得更加稳定，且其使用寿命延长。

3、冷冻干燥使这些产品能够在低温和室温下保存，极大有利于其储存、运输和配送的物流。

4、已经开发了各种方法和系统来控制和监测冷冻干燥循环，工艺条件，以及通过冷冻干燥获得的产品的质量。

5、例如，诸如us3,176,408中描述的早期设计描述了一种用于相同尺寸和类型的物品的冻干设备和方法，其中，所述物品位于密封腔室，搁板和托盘准备用于支撑待冻干的冷冻物品，用于冻干存放在托盘上的物品的装置和用于直接响应物品由于升华而损失的重量的装置，其中，所述设备包括至少两个称重传感器，位于搁板的下方(参阅图1和图2)，以自动控制所述冻干装置，其中，所述响应重量损失的装置包括改变腔室内压力的装置。该设备的搁板可以有两个称重传感器，其设置在固定的搁板下面并通过导线连接到重量记录仪和控制器。根据测得的重量，向所述设备提供的温度或压力可能发生变化。

6、随后，专利文件cn206670234披露了一种用于进行冻干过程的冻干机，其包括一个腔室，腔室内设有三个固定搁板，用于放置待冻干的小瓶。所述搁板包括电阻应变式称重传感器以及固定连接在每个搁板中央的传感器安装支架。所述应变式称重传感器一端的底部通过安装螺栓固定连接在传感器支架上。所述电阻应变式称重传感器另一端的底部设有调节螺栓，用于调节所述电阻应变式称重单元的高度位置，应变式称重传感称重单元的侧面设有传感器输出端，即传感器。该称重系统通过测量重量随时间的变化来确定加工过程中产生的材料量。该装置包括每个隔板有一个应变计。

7、这些应变计连接于控制装置(其可以是plc)，控制装置收集应变计的重量测量值并将其显示在屏幕上。然后，操作员可根据屏幕上显示的重量变化确定最佳冻干时间。

8、除了观察指示灯11是否点亮外，当直接观察到显示屏上显示的数值不再变化时，操作员可确定实验是否结束。此外，该设备包括计时器12，其配置为每30分钟记录一次所述应变式称重传感器的测量重量值，直到连续两次的测量值稳定，材料中的冰完全升华。灯11接收来自所述电子控制单元13的信号而亮起，从而引导操作员终止该过程。该系统的缺点是，它将该过程的控制和终止限制为由操作员执行的手动过程。

9、最新的出版物如us2020340743 a，描述了一种非侵入式系统和方法，其使用无线气体温度和环境压力传感器网络来监测和控制冻干过程；特别地，该方法可以利用任意数学模型实时确定冻干过程中存放在内部的小瓶的溶剂的升华速率。

10、更具体地说，us2020340743a描述了一种系统，包括：

11、无线压力和气体温度传感器，外壳，其与所述外壳的周围环境流体耦合；设置在所述外壳内的电源，电耦合到所述电源的电子模块，其包括微控制器和无线收发器，其中，所述无线压力传感器与所述电子模块一起适用于提供环境压力和气体温度值，所述传感器位于不同小瓶内部，这些小瓶与装有待冻干产品的小瓶一起放置在冻干腔室内部的搁板上。此外，该系统还包括真空泵，其适用于改变冻干腔室的压力，和热交换器，其适用于改变冻干腔室的温度，其中

12、控制单元适用于从一个或多个无线压力传感器中收集压力和气体温度数据，并使用收集到的压力温度和气体数据计算待冻干产品的升华速率。

13、该系统的控制单元按如下方式计算升华速率：通过在代表冻干腔室内与冻干瓶托盘附近空间的通道上应用预定的初始极限条件，迭代地最小化与所计算的空间压力信息和所收集的空间压力信息之间的差值相关的惩罚函数，该惩罚函数包括：

14、计算一个或多个无线压力和气体温度传感器的分布位置的空间温度和气体供给信息，计算所计算的空间压力信息和所收集的空间压力信息之间的差值；此外，计算所收集的和所计算的空间压力信息之间的相关中间参考值和相关极限条件的惩罚函数，确定导致所计算的惩罚函数减小的新的极限条件，并通过在g中应用具有惩罚函数的相关极限条件来计算升华速率。

15、因此，需要设计监测不同行业的不同冻干过程的系统和方法，并且该系统和方法可以适用于不同的冻干容器，并且可以创建根据冻干过程的实际条件调整的设计空间，另外，还在冻干过程中用作预测适合冻干的容器(例如小瓶)内条件的未来值的参考或模型。

16、同样，也有必要开发系统和方法，以便于在大规模生产和小规模生产中确定常规冻干过程的最佳条件，或者确定基于该过程在所述生产工艺可能失败的极限。

技术实现思路

1、例如，本发明第一个方面的系统适用于例如注射产品的冻干过程，其可以监测直接损害冻干产品质量的参数，从而根据“设计质量”概念通过控制过程将其集成到产品的质量控制中。同样，它也适用于食品中使用的冻干产品，因为它们可以使所述产品的风味随着时间的推移得以保存。

2、本发明第一方面的系统具有以下优点，其可以直接获取所述板堆(2)和所述可加热板的质量，随后通过使用称重传感器计算在冻干机中升华的水蒸气的流量。此外，该系统可以获取关键工艺参数，帮助制造商以简单而稳健的方式获取基于“设计质量”的“设计空间”。

3、此外，该系统更容易地监测不同行业的不同冻干过程，可用于不同冻干容器，并且可以创建根据冻干过程的实际条件调整的设计空间，另外，还在冻干过程中用作预测适合冻干的容器(例如小瓶)内条件的未来值的参考或模型。该系统还能在大规模生产和小规模生产中确定常规冻干过程的最佳条件，或者确定基于该过程在所述生产工艺可能失败的极限以及对所述生产工艺进行验证的限制或范围。

4、因此，本发明第一方面的系统是一种适用于控制冻干机(1)的冻干过程的系统，该冻干机(1)具有包括至少一个可加热板(3)悬挂板堆系统(2)，其中，所述板堆(2)悬挂在另一个可加热板(3)或上压板(4)上，其中，所述板堆(2)的每个可加热板(3)通过机械连接装置(5)相互连接或与所述上压板(4)连接，其中所述系统包括：

5、i.至少一个压力传感器(6)，用于测定冻干腔室内的绝对压力；

6、ii.至少一个温度传感器(7)，用于测定每个可加热板(3)的温度；

7、iii.至少一个产品温度传感器(8)，用于测定所述产品的温度，并位于适用于冻干的容器内；

8、iv.至少一个应变计(9)，其被配置为位于组成冻干机(1)的每个可加热板(3)和/或所述上压板(4)的上部；

9、其中，至少一个应变计(9)与机械连接装置(5)连接；

10、v.控制单元(10)包括处理器(11)和显示装置(12)，其中，所述控制单元(10)被配置为自动同时采集和分析至少来自传感器(6)、(7)、(8)和(9)的测量值，并在显示装置(12)的工作地图上表示所述测量值中的至少一个，

11、所述传感器(6)、(7)、(8)和(9)通过电子装置(13a，13b，13c，13d)与所述控制单元(11)进行数据连接。

12、本发明第二方面涉及一种冻干机(1)，包括：

13、冻干腔室(14)，

14、上压板(4)，

15、用于存放样品的可加热板(3)，

16、悬挂板堆系统(2)，其包括至少一个可加热板(3)，用于放置适用于冻干过程的样品，其中，所述板堆(2)悬挂在另一个可加热板(3)或上压板(4)上，其中所述板堆2的每个可加热板(3)通过机械连接装置(5)相互连接或连接到所述上压板(4)上；

17、根据权利要求1-21所述系统；以及

18、可选地，其中冻干机(1)的所述可加热板(3)是活动板。

19、本发明第三方面涉及一种适用于为样品生成设计空间的方法，其包括内含产品的用于冻干的容器，在包括根据权利要求1-22所述系统的冻干机(1)的冻干腔室内的冻干过程中，优选为根据权利要求23和24任一所述冻干机(1)，其中所述方法包括：

20、i.放置样品，以在所述腔室(14)内进行冻干过程；

21、ii.对所述样品进行冻干处理；

22、iii.在步骤ii)的整个冻干过程中，使用至少一个应变计(9)在不同时间间隔测量所述样品的重量变化；

23、iv.在步骤ii)的整个冻干过程中，在不同时间间隔使用温度传感器(7)测量所述可加热板(3)的温度；

24、v.在步骤ii)的整个冻干过程中，使用温度传感器(8)在不同时间间隔测量所述样品产物的温度；

25、vi.在步骤ii)的整个冻干过程中，在不同时间间隔测定所述冻干腔室内的绝对压力；

26、其中，步骤iii)、步骤iv)、步骤v)和步骤vi)同时实时进行，以提供腔室压力、可加热板(3)的温度、产品温度、样品的重量变化的测量值，以及

27、其中，所述测量值由控制单元(10)收集，且所述测量值或所述控制单元(10)通过所述测量值获取的参数中的至少一项由显示装置(12)表示在工作图上，其中，所述工作图至少包括所述控制单元(10)收集的所述测量值或所述控制单元(10)获得的所述参数的图形表示，其中，所述图形表示所述测量值或参数中的至少一项，以及

28、可选择地建立所述设计空间的限制。

29、本发明第四方面涉及一种适用于监测和控制样品的方法，所述样品包括适用于冻干的容器，所述容器内含产品，通常在包括根据权利要求1-22所述系统的冻干机(1)的冻干腔室(2)内的冻干过程中，优选地根据权利要求23和24任一所述冻干机(1)，其中所述方法至少包括以下步骤：

30、i.放置样品，以在所述腔室(14)内进行冻干过程；

31、ii.对所述产品进行冻干处理；

32、iii.可选择地，在步骤ii)的整个冻干过程中，使用至少一个应变计(9)在不同时间间隔测量所述样品的重量变化；

33、iv.在步骤ii)的整个冻干过程中，使用温度传感器(7)在不同时间间隔测量所述可加热板3的温度；

34、v.可选择地，在步骤ii)的整个冻干过程中，使用温度传感器(8)在不同时间间隔测量所述样品的产品温度；

35、vi.在步骤ii)的整个冻干过程中，在不同时间间隔测定所述冻干腔室内的绝对压力；

36、其中，步骤iii)、步骤iv)、步骤v)、步骤vi)同时实时进行，以提供腔室压力、可加热板(3)的温度、产品温度、样品的重量变化的测量值，以及

37、其中，所述测量值由控制单元(10)收集，且所述测量值或所述控制单元(10)通过所述测量值获取的参数中的至少一项由显示装置(12)表示在工作图上，其中，所述工作图至少包括由所述控制单元(10)收集的所述测量值或由所述控制单元(10)获得的所述参数的图形的表示，其中，所述图形表示所述测量值或参数中的至少一项；

38、a.通过使用所述控制单元(10)，将至少在步骤ii)中每个产品的工作图中获得的可加热板(3)的温度和压力测量值，与之前在同一步骤ii)中根据第三方面在设计空间中获得的样品或标准样品的值进行比较；

39、b.必要时，根据步骤e)的和所述样品或标准样品的设计空间所获得结果偏离的结果，通过所述控制单元(10)可选地调整冻干机中每个工艺的绝对压力和温度参数。