过滤器的制作方法

本发明涉及用于除去血液中的白细胞的过滤器。

背景技术：

通常，自供血者采取到的全血被分离成红细胞制剂、血小板制剂、血浆制剂等血液成分制剂并储藏，之后用于输血。另外，这些血液制剂所含有的微小凝聚物、白细胞是引起各种各样的输血副作用的原因，因此，输血之前将这些不良成分除去，之后再进行输血的情况正在增多。近年来，特别是除去白细胞的必要性得到广泛认识，将对所有的输血用血液制剂实施白细胞除去处理之后再用于输血的情况法制化的国家正在增多。作为用于自血液制剂除去白细胞的方法，最通常的方法是用白细胞除去用的过滤器对血液制剂进行处理。作为白细胞除去用的过滤器，通常使用将过滤材料收容在容器中而构成的类型，该过滤材料由无纺布、多孔质体构成。

但是，在树脂制的无纺布的情况下，与血液接触时的润湿性不好，具有这样的问题：过滤时间长、无法利用整个过滤面积。

技术实现要素：

在此，鉴于上述的问题，本发明的目的在于提高用于除去血液中的白细胞的过滤器的对于血液而言的润湿性，缩短过滤时间，有效利用过滤器，提高除去白细胞的性能。

本发明提供过滤器，其具有片状的过滤材料，该片状的过滤材料被收容在设有血液的入口及血液的出口的容器内，用于 将上述容器内划分成入口侧的空间和出口侧的空间并用于除去血液中的白细胞，其特征在于，上述过滤材料是层叠多层无纺布而形成的，该多层无纺布是包含第1无纺布、第2无纺布及第3无纺布在内的3种以上的无纺布，上述第1无纺布的平均纤维径、第2无纺布的平均纤维径及第3无纺布的平均纤维径互不同；上述第1无纺布、第2无纺布及第3无纺布按照上述第1无纺布、上述第2无纺布、上述第3无纺布的顺序从上述入口侧朝向上述出口侧设置；上述第1无纺布的平均纤维径、第2无纺布的平均纤维径及第3无纺布的平均纤维径按照上述第1无纺布、上述第2无纺布、上述第3无纺布的顺序变小；上述第1无纺布的平均纤维径为6μm～30μm；上述第2无纺布的平均纤维径为3μm～7μm；上述第3无纺布的平均纤维径为1μm～4μm；第1无纺布、第2无纺布、第3无纺布中至少一种无纺布的纤维的表面上具有含有非离子性亲水基和碱性含氮官能团的聚合物覆盖层，上述覆盖层的碱性氮原子的含量为0.2重量％～8.0重量％。

在该过滤器的过滤材料中，以平均纤维径从上游侧(入口侧)朝向下游侧(出口侧)去依次减小的方式配置第1无纺布～第3无纺布。由此，即使在血液中产生了凝固物时，也能够利用孔眼较大的上游侧的无纺布来捕捉凝固物，使到达孔眼较小的下游侧的无纺布的凝固物减少。由此，能够抑制过滤材料的因凝固物引起的堵塞。特别是通过将第1无纺布的平均纤维径设为6μm～30μm、将第2无纺布的平均纤维径设为3μm～7μm、将第3无纺布的平均纤维径设为1μm～4μm，能够进一步可靠地谋求抑制过滤材料的堵塞。并且第1无纺布、第2无纺布、第3无纺布中至少一种无纺布的纤维的表面上具有含有非离子性亲水基和碱性含氮官能团的聚合物覆盖层，上述覆盖层的碱性氮原子的含量为0.2重量％～8.0重量％，从而能够提高无纺布的对于血液而 言的润湿性。

另外，第1无纺布、第2无纺布及第3无纺布的纤维也可以包含聚酯(polyester)。通过这样采用包含聚酯的纤维，能够得到纤维径稳定的第1无纺布～第3无纺布。

另外，过滤材料是以通气压损为600Pa～1300Pa的方式调整第1无纺布的张数、第2无纺布的张数、第3无纺布的张数并进行层叠而成的过滤材料，从而能够得到流动性和除去白细胞性能之间的平衡良好的过滤器。

另外，也可以使第1无纺布、第2无纺布和第3无纺布中的至少一种无纺布的临界润湿表面张力为70dyn/cm以上。这样的临界润湿表面张力的无纺布能够确保对于血液而言的稳定的润湿性。

另外，在本发明的过滤器中，也可以使第1无纺布的厚度的总和为过滤材料的总厚度的3％～70％。通过使孔眼较大的第1无纺布较厚，能够用第1无纺布较多地捕捉凝固物，能够进一步抑制堵塞。

另外，在本发明的过滤器中，也可以使第3无纺布的厚度的总和为过滤材料的总厚度的20％～90％。通过使孔眼较小的第3无纺布较厚，能够用第3无纺布较多地捕捉白细胞，能够提高白细胞除去性能。

采用本发明，能够提供一种能够缩短过滤时间且除去白细胞性能优异的过滤器。

附图说明

图1是表示本发明的过滤器的一实施方式的主视图。

图2是沿着图1的II－II线的剖视图。

图3是表示图1的过滤器的过滤材料的侧视图。

附图标记说明

30、过滤材料；31a、第1无纺布；32a、第2无纺布；33a、第3无纺布；40、过滤器；41a、入口部；41b、出口部；42、容器。

具体实施方式

以下，参照图1～图3对作为本发明的实施方式的过滤器40进行说明。另外，以下所说明的血液含有输血用的全血制剂、红细胞制剂、血小板制剂、血浆制剂等血液制剂。另外，在以下的说明中，“新鲜血”是指从采血开始24小时以内的血液，“保存血”是指从采血开始保存了1天以上的血液。

如图1及图2所示，过滤器40包括：过滤材料30，其用于将保存血的血液中的白细胞除去；入口侧容器43及出口侧容器44，两者隔着过滤材料30相对配置；血液的入口部41a，其设于入口侧容器43；血液的出口部41b，其设于出口侧容器44。利用入口侧容器43及出口侧容器44形成容器42，容器42例如由聚碳酸酯(polycarbonate：PC)构成。

过滤材料30由被裁切成圆形的无纺布构成，位于圆形的入口侧容器43及出口侧容器44之间。过滤材料30以划分出入口部41a侧的空间和出口部41b侧的空间的方式配置，将从入口部41a流入的血液中的聚集物(凝聚物)、白细胞除去，并将血液从出口部41b排出。

入口部41a的管口(nozzle)41c比由入口侧容器43的外缘和出口侧容器44的外缘彼此熔接而成的熔接部41e向外侧突出。另外，出口部41b的管口41d比由入口侧容器43的外缘和出口侧容 器44的外缘彼此熔接而成的熔接部41e向外侧突出。结果，易于将供血液通过的导管与入口部41a的管口41c及出口部41b的管口41d连接，易于进行血液回路的连接。另外，在本实施方式中，入口部41a的管口41c及出口部41b的管口41d均比熔接部41e向外侧突出，但是也可以只有其中的一个管口比熔接部41e向外侧突出。

另外，过滤器40包括：入口侧边缘夹持件43a，其沿着入口侧容器43的周缘设置，并且向入口侧容器43的内侧突出，并与过滤材料30接触；出口侧边缘夹持件44a，其与入口侧边缘夹持件43a相对并向出口侧容器44的内侧突出，并且通过与入口侧边缘夹持件43a协作而压缩过滤材料30，从而防止血液的漏出。另外，在本实施方式中，入口侧容器43及出口侧容器44为圆形，因此，入口侧边缘夹持件43a及出口侧边缘夹持件44a也为圆形，在入口侧容器43及出口侧容器44为椭圆等其他的形状时，入口侧边缘夹持件43a及出口侧边缘夹持件44a为与该入口侧容器43及出口侧容器44的形状相对应的椭圆等其他的形状。

入口侧容器43的外表面43b及出口侧容器44的外表面44b是具有微细的凹凸的粗糙面。通过设为粗糙面，有利于防止AC灭菌(高压灭菌、高压蒸气灭菌)时入口侧容器43的外表面43b及出口侧容器44的外表面44b与血液袋粘连，因而，在本实施方式中，对在利用树脂成形来形成入口侧容器43及出口侧容器44时所使用的注塑成形用的模具实施用于形成粗糙面的处理，在注塑成形时通过该模具的粗糙面的转印而形成入口侧容器43及出口侧容器44的粗糙面。但是，也可以不实施该表面处理而呈未形成想要的粗糙面的形态。另外，也可以在未形成粗糙面的状态下进行注塑成形并且在注塑成形之后实施表面处理而形成粗糙面。

在入口侧容器43的内表面、即与过滤材料30面对的一侧的表面上形成有：入口侧顶板面43c，其被入口侧边缘夹持件43a包围；入口侧肋43d，其自入口侧顶板面43c突出并且与过滤材料30抵接而在入口侧顶板面43c和过滤材料30之间形成供血液流动的间隙S1；纵长的流路槽43e，其与入口部41a连通。入口侧肋43d以圆弧状的突起自入口侧容器43的中心起呈同心圆状配置、并且、隔着流路槽43e对称的方式被设置。

另外，在出口侧容器44的内表面、即与过滤材料30面对的一侧的表面上形成有：出口侧顶板面44c，其被出口侧边缘夹持件44a包围；出口侧肋44d，其自出口侧顶板面44c突出并且与过滤材料30抵接而在出口侧顶板面44c和过滤材料30之间形成供血液流动的间隙S2；纵长的流路槽44e，其与出口部41b连通。出口侧肋44d以圆弧状的突起自出口侧容器44的中心起呈同心圆状配置、并且、隔着流路槽44e对称的方式被设置。

在此，将入口侧顶板面43c和出口侧顶板面44c之间的距离设为L、将包含入口侧肋43d的与过滤材料30接触的顶部在内的平面Fa和包含出口侧肋44d的与过滤材料30接触的顶部在内的平面Fb之间的距离设为Dr、将入口侧边缘夹持件43a和出口侧边缘夹持件44a之间的距离设为Ds时，Dr为L的65％～85％，Ds为L的30％～45％，Ds为Dr的45％～55％。

另外，将入口侧肋43d的高度设为Ha、将出口侧肋44d的高度设为Hb时，L为8mm～11mm，Ha为0.8mm～1.5mm，Hb为0.8mm～1.5mm。另外，将与由入口侧肋43d形成的间隙S1的宽度相当的入口侧肋间距设为Pa、将与由出口侧肋44d形成的间隙S2的宽度相当的出口侧肋间距设为Pb时，Pa为2.5mm～5mm，Pb为2.5mm～5mm。采用该结构，能够有效地防止过滤材料30与入口侧顶板面43c或者出口侧顶板面44c接触，通过充分确保 间隙S1、S2的空间，能够防止过滤速度下降。

特别是在本实施方式中，间距Pa大于间距Pb。采用该结构，入口侧肋间距较大而能够较大地利用过滤面积，即使含有聚集物(凝聚物)的血液进入到入口侧时，也能够抑制发生堵塞。另外，在本实施方式中，作为入口侧肋43d的高度的Ha比作为出口侧肋44d的高度的Hb高。采用该结构，入口侧的过滤面积比出口侧的过滤面积大，即使含有聚集物(凝聚物)的血液进入到入口侧时，也能够抑制发生堵塞。

另外，入口部41a设为向入口侧容器43的外侧突出，用包含入口侧顶板面43c在内的假想平面Fc来剖切入口部41a的内部空间而对假想的流路空间Sa进行规定、并且对与在流路空间Sa内流动的血液的血液流正交的截面的截面积进行规定时，流路空间Sa具有截面积在沿着血液的血液流的方向上逐渐缩小的区域。采用该结构，即使含有聚集物(凝聚物)的血液进入到入口侧时，也能够抑制发生堵塞。

另外，出口部41b设为向出口侧容器44的外侧突出，用包含出口侧顶板面44c在内的假想平面Fd来剖切出口部41b的内部空间而对假想的流路空间Sb进行规定、并且对与在流路空间Sb内流动的血液的血液流正交的截面的截面积进行规定时，流路空间具有截面积在沿着血液的血液流的方向上逐渐增加的区域。

过滤材料30通过层叠3个过滤层而形成。即，过滤材料30具有依次层叠的第1过滤层31、第2过滤层32及第3过滤层33。过滤材料30以第1过滤层31位于入口部41a侧、第3过滤层33位于出口部41b侧的朝向被收容在容器42内。

另外，过滤材料30具有在入口侧边缘夹持件43a和出口侧边缘夹持件44a的协作下被压缩形成的环状的边界部30a，将边界部30a的内径设为R时，R为60mm～75mm，用于表示扁平度的R /L为5～10。通过采用这样的结构，易于取得过滤速度的平衡。另外，在本实施方式中，边界部30a呈圆环状，但是也可以为椭圆等其他的形状，边界部30a为圆形以外的形状时的内直径R是指最大直径。

接着，参照图3进一步详细地对过滤材料30进行说明。如上所述，呈片状的过滤材料30包括第1过滤层31、第2过滤层32及第3过滤层33。第1过滤层31是由平均纤维径为8μm左右的无纺布构成的孔眼较大的过滤层，主要用于捕捉血液所含有的凝聚物(聚集物)等凝固物。第2过滤层32是由平均纤维径为5μm左右的无纺布构成的孔眼大小为中等程度的过滤层，主要用于对通过了第1过滤层31的更细小的凝固物等进行捕捉。第3过滤层33是由平均纤维径为2μm左右的无纺布构成的孔眼较小的过滤层，主要用于捕捉血液中的白细胞。

第1过滤层31既可以由1张片状的无纺布形成，也可以通过同种或者不同种的多张片状的无纺布层叠而形成。同样，第2过滤层32及第3过滤层33各过滤层也都是既可以由1张片状的无纺布形成，也可以通过同种或者不同种的多张片状的无纺布层叠而形成。在通过不同种的无纺布层叠而形成第1过滤层31、第2过滤层32或者第3过滤层33时，优选以平均纤维径从入口部41a侧(上游侧)朝向出口部41b侧(下游侧)去依次变小的方式配置各无纺布。另外，图3示出了第1过滤层31～第3过滤层33分别由3张片状无纺布形成的例子，但不限定于此。

以下，将用于形成第1过滤层31的无纺布称为“第1无纺布31a”，将用于形成第2过滤层32的无纺布称为“第2无纺布32a”，将用于形成第3过滤层33的无纺布称为“第3无纺布33a”。第1无纺布31a的平均纤维径为6μm～30μm。第2无纺布32a的平均纤维径为3μm～7μm。第3无纺布33a的平均纤维径为1μm～4 μm。

在过滤材料30中，以平均纤维径从入口部41a侧(上游侧)朝向出口部41b侧(下游侧)去依次变小的方式配置无纺布。采用该结构，在血液中产生凝固物时，也能够利用孔眼较大的上游侧的无纺布捕捉凝固物，使到达孔眼较小的下游侧的无纺布的凝固物减少。由此，能够抑制过滤材料30的因凝固物引起的堵塞。特别是通过将第1无纺布31a的平均纤维径设为6μm～30μm、将第2无纺布32a的平均纤维径设为3μm～7μm、将第3无纺布33a的平均纤维径设为1μm～4μm，能够进一步可靠地谋求抑制过滤材料30的堵塞。

并且，第1无纺布、第2无纺布、第3无纺布中至少一种无纺布的纤维的表面上具有含有非离子性亲水基和碱性含氮官能团的聚合物覆盖层，上述覆盖层的碱性氮原子的含量为0.2重量％～8.0重量％。

作为用于形成覆盖层的聚合物的非离子性亲水基，能够列举出羟基及酰胺基等，作为该聚合物的碱性含氮官能团，能够列举出伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵基以及吡啶基、咪唑基等含氮芳香环基等。碱性氮原子是指上述碱性含氮官能团中的氮原子。具有这样的亲水基、官能团的聚合物在日本特许文献(特公平6-51060号)中有记载，作为代表例能够列举出2甲基丙烯酸-2-羟乙酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯的共聚物。

在本发明中，覆盖层的碱性氮原子的含量为0.2重量％～8.0重量％是必要的，这样能够提高无纺布的对于血液而言的润湿性。若碱性氮原子的含量小于0.2重量％，则过滤器的对于血液而言的润湿性较低而初期的血液的渗入较差，结果导致过滤时间变长。并且，血液仅经由无纺布的容易流过的部位通过，成为没有将整个无纺布利用起来的被称为局部流通(日文：片流 れ)的状态，结果过滤时间变长，除去白细胞性能变差。相反，若碱性氮原子的含量超过8.0重量％，则容易引起涂覆剂堵塞在纤维间，容易引起红细胞溶血。对于碱性氮原子的含量，在用于全血制剂的情况下0.2重量％～8.0重量％就没有问题，但进一步优选为0.3重量％～7.0重量％。在用于血小板制剂的情况下，出于提高白细胞与血小板之间的选择分离性的目的，优选碱性氮原子的含量为0.2重量％～4.0重量％。

碱性氮原子的含量能够这样算出：将无纺布浸渍到EtOH等溶剂中，抽出覆盖聚合物，通过元素分析等算出该蒸发干燥固体物的氮含量。并且，非离子性亲水基、碱性含氮官能团能够通过下述方式确定，即：使用衰减全反射红外线光谱法(ATR-IR)或者飞行时间二次离子质量分析法(TOF-SIMS)，对无纺布纤维的表面进行分析，从而进行确定。

第1无纺布31a、第2无纺布32a及第3无纺布33a的纤维优选包含聚酯(polyester)。作为聚酯，能够列举出聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(Polybutylene terephthalate)等。通过采用包含聚酯的纤维，能够得到纤维径稳定的第1无纺布31a、第2无纺布32a及第3无纺布33a。

另外，优选过滤器的通气压损的范围为600Pa～1300Pa。通气压损的测量方法是：以3L/分钟的流量向过滤器内输送压缩空气，测量当时的压力损失。处于该范围内的过滤器能够确保稳定的除去白细胞性能和过滤时间之间的平衡。

优选第1无纺布31a、第2无纺布32a和第3无纺布33a中的至少一种无纺布的临界润湿表面张力为70dyn/cm以上。这样的临界润湿表面张力的无纺布能够确保对于血液而言的稳定的润湿性。进一步优选第1无纺布31a、第2无纺布32a及第3无纺布33a 所有的无纺布的临界润湿表面张力为70dyn/cm以上。

另外，将过滤器40用作过滤保存血的过滤器时，优选过滤材料30的第1过滤层31的厚度(第1无纺布31a的厚度的总和)为过滤材料30的总厚度的3％～70％。即，在保存血的过滤过程中，由于比较容易产生血液的凝固物，因此为了抑制堵塞，除去凝固物的特性受到重视。因此，通过使孔眼较大的第1过滤层31较厚，能够用第1过滤层31较多地捕捉凝固物，能够抑制堵塞。列举两个具体的例子，在一个例子中，第1过滤层31的厚度占过滤材料30的总厚度的21％。另外，在另一个例子中，第1过滤层31的厚度占过滤材料30的总厚度的6％。在这种情况下，特别适于保存血用的过滤材料。

另外，将过滤器40用作过滤新鲜血的过滤器时，优选过滤材料30的第3过滤层33的厚度(第3无纺布33a的厚度的总和)为过滤材料30的总厚度的20％～90％。即，在新鲜血的过滤过程中，由于比较难以产生血液的凝固物，因此与抑制堵塞相比，相对地重视除去白细胞的特性。因此，通过使孔眼较小的第3过滤层33较厚，能够用第3过滤层33较多地捕捉白细胞，能够提高白细胞除去性能。列举两个具体的例子，在一个例子中，第3过滤层33的厚度占过滤材料30的总厚度的72％。另外，在另一个例子中，第3过滤层33的厚度占过滤材料30的总厚度的89％。在这种情况下，特别适于新鲜血用的过滤材料。

【实施例】

为了进一步详细叙述本发明，使用实施例进行说明。本发明的范围并非仅限于这些实施例。

(实施例1)

通过通常的溶液自由基聚合合成了甲基丙烯酸-2-羟乙酯(以下简称作HEMA)和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(以下简称 作DEAMA)的共聚物。作为聚合条件，乙醇中的单体浓度为1摩尔/L且作为引发剂存在偶氮二异丁腈(AIBN)1/200摩尔，在60℃下进行了8小时的聚合反应。

接着，采用浸涂法(日文：ディップコート方法)利用上述聚合物的溶液浓度0.15wt％的EtOH溶液对平均纤维径分别为8μm、4.5μm、2.4μm、2.1μm的无纺布进行涂覆。此时，进行了聚合物涂覆后的覆盖层的碱性氮原子的含量为0.28重量％，CWST值为90dyn/cm。

接着，将无纺布层夹在入口侧容器和出口侧容器之间并压紧而制作过滤器，其中，上述无纺布层是通过层叠平均纤维径8μm、单位面积重量90g/m²的无纺布两张作为第1过滤层、再层叠平均纤维径4.5μm、单位面积重量90g/m²的无纺布两张作为第2过滤层、层叠平均纤维径2.4μm、单位面积重量85g/m²的无纺布9张和平均纤维径2.1μm、单位面积重量80g/m²的无纺布4张作为第3过滤层而形成的。

使从添加了作为抗凝固剂的CPD的人的新鲜血调制而成的全血制剂430mL以100cm的落差通过过滤器，进行了过滤。之后，对过滤前后的血液进行采样，使用微型细胞计数器(日文：ミクロセルカウンター)测量白细胞数，算出过滤后的血液中的白细胞总数。

结果为过滤时间是16分钟，残存白细胞数为0.02×10E6个/Bag，达到了良好的残存白细胞数和过滤时间。

(实施例2)

以与实施例1相同的条件进行了过滤试验。但是，将通过层叠平均纤维径8μm、单位面积重量90g/m²的无纺布两张作为第1过滤层、再层叠平均纤维径4.5μm、单位面积重量90g/m²的无纺布两张作为第2过滤层、层叠平均纤维径2.4μm、单位面积 重量85g/m²的无纺布5张和平均纤维径2.1μm、单位面积重量80g/m²的无纺布9张作为第3过滤层而形成的无纺布层夹在入口侧容器和出口侧容器之间并压紧而制作了过滤器。此时，进行了聚合物涂覆后的覆盖层的碱性氮原子的含量为0.28重量％，CWST值为90dyn/cm。

结果为过滤时间是17分钟，残存白细胞数是0.01×10E6个/Bag，达到了良好的残存白细胞数和过滤时间。

(实施例3)

以与实施例1相同的条件进行了过滤试验。但是，是以聚合物的溶液浓度0.30wt％的EtOH溶液进行的涂覆。此时，进行了聚合物涂覆后的覆盖层的碱性氮原子的含量为0.63重量％，CWST值为100dyn/cm。结果为过滤时间是15分钟，残存白细胞数是0.02×10E6个/Bag，达到了良好的残存白细胞数和过滤时间。

(比较例1)

以与实施例1相同的条件进行了过滤试验。但是，将通过层叠平均纤维径4μm、单位面积重量90g/m²的无纺布两张作为第1过滤层、再层叠平均纤维径3μm、单位面积重量90g/m²的无纺布两张作为第2过滤层、层叠平均纤维径2.4μm、单位面积重量85g/m²的无纺布9张和平均纤维径2.1μm、单位面积重量80g/m²的无纺布4张作为第3过滤层而形成的无纺布层夹在入口侧容器和出口侧容器之间并压紧而制作了过滤器。此时，进行了聚合物涂覆后的覆盖层的碱性氮原子的含量为0.28重量％，CWST值为90dyn/cm。

结果为过滤时间是60分钟，残存白细胞数是0.02×10E6个/Bag，残存白细胞数良好，过滤时间非常长。其原因在于血液中的凝聚物与孔眼细小的无纺布直接接触而发生堵塞。

(比较例2)

以与实施例1相同的条件进行了过滤试验。无纺布使用了没有进行涂覆的无纺布。

结果为过滤时间是60分钟，残存白细胞数是10×10E6个/Bag，残存白细胞数变多，过滤时间非常长。其原因在于初期的血液的渗入需要时间，进而由于无纺布间的空气没有顺畅排出而发生局部流通。

将以上的结果汇总显示在下述表1中。通过对第1、第2、第3无纺布的平均纤维径进行调节，使残存白细胞数减少，达到良好的过滤时间。并且，可以看出采用涂覆处理能够得到白细胞除去率和过滤时间更加良好的结果。

【表1】