两性离子官能化的嵌段共聚物膜和相关的嵌段共聚物组合物的制作方法

背景

概括地讲，本发明涉及嵌段共聚物膜。更具体地，本发明涉及两性离子官能化的嵌段共聚物膜。

在许多应用中，例如血液透析、超滤、纳米过滤、反渗透、气体分离、微滤和全蒸发中，可以采用中空纤维或平片构型的多孔聚合物膜。对于许多这些应用，具有最佳选择性以及化学、热和机械稳定性的膜是期望的。在许多应用(例如，生物分离或水过滤)中，也可能需要具有改进的亲水性、改进的生物相容性或低结垢中的一种或多种的膜。

聚亚芳基醚、特别是聚醚砜和聚砜经常用作膜材料，因为它们具有机械、热和化学稳定性。然而，这些聚合物对于许多应用可能不具有最佳的生物相容性和亲水性。通过聚合物共混，例如在少量亲水性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)的存在下制造多孔膜，已经实现了膜亲水性方面的进一步改进。然而，由于pvp是水溶性的，它从多孔聚合物基质中缓慢浸出，产生产品变化。或者，已经通过聚合物主链的官能化和羧基、腈或聚乙二醇官能团的引入实现亲水性，这也可提供耐化学性和良好的机械性能。然而，这些化学改性可能是复杂的、昂贵的和低效的。

因此，需要具有最佳亲水性和生物相容性之一或两者的多孔膜。此外，还需要能够制成亲水性多孔膜聚合物的聚合物。

发明概述

包括本发明的实施方案以满足这些和其它需要。一个实施方案是包含嵌段共聚物的膜。所述嵌段共聚物包含至少一个包含具有式(i)的结构单元的嵌段a和至少一个包含具有式(ii)的结构单元的嵌段b：

其中“a”和“b”在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；

“n”、“p”、“q”和“r”独立地为0或1；

r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r³是氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r⁴是c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

y在每次出现时独立地为键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、苯基膦基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

q是键、氧原子、硫原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

z是两性离子官能团。

一个实施方案是用于生物分离的中空纤维膜。所述膜包含嵌段共聚物。所述嵌段共聚物包含至少一个包含具有式(i)的结构单元的嵌段a和至少一个包含具有式(ii)的结构单元的嵌段b：

其中“a”和“b”在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；

“n”、“p”、“q”和“r”独立地为0或1；

r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r³是氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r⁴是c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

y在每次出现时独立地为键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、苯基膦基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

q是键、氧原子、硫原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

z是两性离子官能团。

一个实施方案是包含至少一个包含具有式(i)的结构单元的嵌段a和至少一个包含具有式(ii)的结构单元的嵌段b的嵌段共聚物：

其中“a”和“b”在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；

“n”、“p”、“q”和“r”独立地为0或1；

r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r³是氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r⁴是c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

y在每次出现时独立地为键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、苯基膦基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

q是键、氧原子、硫原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

z是两性离子官能团。

附图

当参考附图阅读以下详细描述时，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中：

图1示出了根据本发明的一些实施方案的大分子引发剂的合成流程；

图2示出了根据本发明的一些实施方案的大分子引发剂的合成流程；

图3示出了根据本发明的一些实施方案的嵌段共聚物的合成流程；

图4示出了比较性样品和根据本发明的一些实施方案的嵌段共聚物膜的归一化蛋白质粘附值；和

图5示出了比较性样品和根据本发明的一些实施方案的嵌段共聚物中空纤维膜的归一化蛋白质粘附值。

详细说明

如下面详细讨论的，本发明的一些实施方案包括包含两性离子官能团的嵌段共聚物膜。更具体地，本发明的实施方案涉及用于生物分离、水过滤或血液透析中的一种或多种的嵌段共聚物中空纤维膜。

在整个说明书和权利要求书中使用的近似语言可以用于修饰可以允许改变而不导致与其相关的基本功能的改变的任何定量表示。因此，由术语例如“约”和“基本上”修饰的值不限于所指定的精确值。在一些情况下，近似语言可以对应于用于测量该值的仪器的精度。在本文和整个说明书和权利要求书中，范围限制可以组合和/或互换，除非上下文或语言另有说明，这些范围被确定并包括其中包含的所有子范围。

在下面的说明书和权利要求书中，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指示物。本文所使用的术语“或”不意味着排他性的，除非上下文另有明确指示，否则是指存在至少一个所提及的组分，并且包括可以存在所提到的组分的组合的情形。

如本文所使用的术语“芳族基团”是指包含至少一个芳基的至少一价的原子阵列。包含至少一个芳基的至少一价的原子阵列可以包含杂原子，例如氮、硫、硒、硅和氧，或者可以排他地由碳和氢组成。如本文所用的术语“芳族基团”包括但不限于苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、亚苯基和联苯基。如上所述，所述芳族基团包含至少一个芳基。所述芳基不变地为具有4n+2个“离域”电子的环状结构，其中“n”是等于1或更大的整数，如苯基(n=1)、噻吩基(n=1)、呋喃基(n=1)、萘基(n=2)、薁基(n=2)、蒽基(n=3)等所示。所述芳族基团还可以包括非芳族组分。例如，苄基是包含苯环(芳基)和亚甲基(非芳族组分)的芳族基团。类似地，四氢萘基是包含与非芳族组分-(ch2)4-稠合的芳基(c6h3)的芳族基团。为方便起见，术语“芳族基团”在本文中定义为包括宽范围的官能团，例如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代芳基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物，例如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如，4-甲基苯基是包含甲基的c7芳族基团，甲基是为烷基的官能团。类似地，2-硝基苯基是包含硝基的c6芳族基团，硝基是官能团。芳族基团包括卤代芳族基团，例如4-三氟甲基苯基、六氟异丙叉基双(4-苯-1-基氧基)(即-ophc(cf3)2pho-)、4-氯甲基苯-1-基、3-三氟乙烯基-2-噻吩基、3-三氯甲基苯-1-基(即，3-ccl3ph-)、4-(3-溴丙-1-基)苯-1-基(即，4-brch2ch2ch2ph-)等。芳族基团的其它实例包括4-烯丙氧基苯-1-氧基、4-氨基苯-1-基(即，4-h2nph-)、3-氨基羰基苯-1-基(即，nh2coph-)、4-苯甲酰基苯-1-基、二氰基亚甲基双(4-苯-1-基氧基)(即，-ophc(cn)2pho-)、3-甲基苯-1-基、亚甲基双(4-苯-1-基氧基)(即，-ophch2pho-)、2-乙基苯-1-基、苯基乙烯基、3-甲酰基-2-噻吩基、2-己基-5-呋喃基、六亚甲基-1,6-双(4-苯-1-基氧基)(即，-oph(ch2)6-pho-)、4-羟甲基苯-1-基(即4-hoch2ph-)、4-巯基甲基苯-1-基(即，4-hsch2ph-)、4-甲基硫基苯-1-基)(即，4-ch3sph-)、3-甲氧基苯-1-基、2-甲氧基羰基苯-1-基氧基(例如，甲基水杨基)、2-硝基甲基苯-1-基(即，2-no2ch2ph)、3-三甲基甲硅烷基苯-1-基、4-叔丁基二甲基甲硅烷基苯-1-基、4-乙烯基苯-1-基、亚乙烯基双(苯基)等。术语“c3-c10芳族基团”包括含有至少三个但不超过10个碳原子的芳族基团。芳族基团1-咪唑基(c3h2n2-)表示c3芳族基团。苄基(c7h7-)表示c7芳族基团。

本文所用的术语“环脂族基团”是指至少一价并且包含环状但不是芳族的原子阵列的基团。如本文所定义的“环脂族基团”不含芳基。“环脂族基团”可以包含一个或多个非环状组分。例如，环己基甲基(c6h11ch2-)是包含环己基环(环状但不是芳族的原子阵列)和亚甲基(非环状组分)的环脂族基团。环脂族基团可以包括杂原子如氮、硫、硒、硅和氧，或者可以排他地由碳和氢组成。为方便起见，术语“环脂族基团”在本文中定义为包括宽范围的官能团，例如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物，例如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如，4-甲基环戊-1-基是包含甲基的c6环脂族基团，甲基是为烷基的官能团。类似地，2-硝基环丁-1-基是包含硝基的c4环脂族基团，硝基是官能团。环脂族基团可以包含一个或多个可以相同或不同的卤素原子。卤素原子例如包括氟、氯、溴和碘。包含一个或多个卤素原子的环脂族基团包括2-三氟甲基环己-1-基、4-溴二氟甲基环辛-1-基、2-氯二氟甲基环己-1-基、六氟异丙叉基-2,2-双(环己-4-基)(即，c6h10c(cf3)2c6h10-)、2-氯甲基环己-1-基、3-二氟亚甲基环己-1-基、4-三氯甲基环己-1-基氧基、4-溴二氯甲基环己-1-基硫基、2-溴乙基环戊-1-基、2-溴丙基环己-1-基氧基(例如，ch3chbrch2c6h10o-)等。环脂族基团的其它实例包括4-烯丙氧基环己-1-基、4-氨基环己-1-基(即h2nc6h10-)、4-氨基羰基环戊-1-基(即，nh2coc5h8-)、4-乙酰氧基环己-1-基、2,2-二氰基异丙叉基双(环己-4-基氧基)(即，-oc6h10c(cn)2c6h10o-)、3-甲基环己-1-基、亚甲基双(环己-4-基氧基)(即，-oc6h10ch2c6h10o-)、1-乙基环丁-1-基、环丙基乙烯基、3-甲酰基-2-四氢呋喃基、2-己基-5-四氢呋喃基、六亚甲基-1,6-双(环己-4-基氧基)(即，-oc6h10(ch2)6c6h10o-)、4-羟基甲基环己-1-基(即，4-hoch2c6h10-)、4-巯基甲基环己-1-基(即，4-hsch2c6h10-)、4-甲硫基环己-1-基(即，4-ch3sc6h10-)、4-甲氧基环己-1-基、2-甲氧基羰基环己-1-基氧基(2-ch3ococ6h10o-)、4-硝基甲基环己-1-基(即，no2ch2c6h10-)、3-三甲基甲硅烷基环己-1-基、2-叔丁基二甲基甲硅烷基环戊-1-基、4-三甲氧基甲硅烷基乙基环己-1-基(例如，(ch3o)3sich2ch2c6h10-)、4-乙烯基环己烯-1-基、亚乙烯基双(环己基)等。术语“c3-c10环脂族基团”包括含有至少三个但不超过10个碳原子的环脂族基团。环脂族基团2-四氢呋喃基(c4h7o-)表示c4环脂族基团。环己基甲基(c6h11ch2-)表示c7环脂族基团。

本文所用的术语“脂族基团”是指至少一价的有机基团，其由非环状的直链或支链的原子阵列组成。脂族基团定义为包含至少一个碳原子。包含脂族基团的原子阵列可以包括杂原子如氮、硫、硅、硒和氧，或者可以排他地由碳和氢组成。为方便起见，术语“脂族基团”在本文中定义为包括作为“非环状的直链或支链的原子阵列”的一部分的宽范围的官能团，例如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物，例如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如，4-甲基戊-1-基是包含甲基的c6脂族基团，甲基是为烷基的官能团。类似地，4-硝基丁-1-基是包含硝基的c4脂族基团，硝基是官能团。脂族基团可以是包含一个或多个可以相同或不同的卤素原子的卤代烷基。卤素原子例如包括氟、氯、溴和碘。包含一个或多个卤素原子的脂族基团包括烷基卤化物三氟甲基、溴二氟甲基、氯二氟甲基、六氟异丙叉基、氯甲基、二氟亚乙烯基、三氯甲基、溴二氯甲基、溴乙基、2-溴三亚甲基(例如-ch2chbrch2-)等。脂族基团的其它实例包括烯丙基、氨基羰基(即，-conh2)、羰基、2,2-二氰基异丙叉基(即-ch2c(cn)2ch2-)、甲基(即，-ch3)、亚甲基(即，-ch2-)、乙基、亚乙基、甲酰基(即，-cho)、己基、六亚甲基、羟甲基(即，-ch2oh)、巯基甲基(即-ch2sh)、甲硫基(即，-sch3)、甲硫基甲基(即，-ch2sch3)、甲氧基、甲氧基羰基(即，ch3oco-)、硝基甲基(即，-ch2no2)、硫代羰基、三甲基甲硅烷基(即，(ch3)3si-)、叔丁基二甲基甲硅烷基、3-三甲氧基甲硅烷基丙基(即，(ch3o)3sich2ch2ch2-)、乙烯基、亚乙烯基等。作为其他实例，c1-c10脂族基团包含至少一个但不超过10个碳原子。甲基(即，ch3-)是c1脂族基团的实例。癸基(即ch3(ch2)9-)是c10脂族基团的实例。

如下面所详细讨论，本发明的一些实施方案涉及由嵌段共聚物构成的膜。本文所用的术语“嵌段共聚物”是指按序列排列的相同类型的单体嵌段。例如，ab嵌段共聚物包括由相同类型的单体形成的嵌段a；和由相同类型的单体形成的嵌段b。嵌段a和b可以具有相同或不同的嵌段长度，即，两个嵌段中的重复单元的数目可以相同或不同。类似地，aba嵌段共聚物包括由相同类型的单体形成的嵌段a；由相同类型的单体形成的嵌段b，以及由相同类型的单体形成的另一嵌段a。在这种情况下，通常两个a嵌段具有相同数目的重复单元。此外，除非上下文另有明确说明，否则本文所用的术语“嵌段共聚物”是指两性离子官能化的嵌段共聚物。

根据本发明的一个实施方案的嵌段共聚物包含至少一个包含具有式(i)的结构单元的嵌段a和至少一个包含具有式(ii)的结构单元的嵌段b：

其中“a”和“b”在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；

“n”、“p”、“q”和“r”独立地为0或1；

r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r³是氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r⁴是c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

y在每次出现时独立地为键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、苯基膦基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

q是键、氧原子、硫原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

z是两性离子官能团。

在一些实施方案中，嵌段b可以包括合适的热塑性聚合物，该热塑性聚合物包含具有式(ii)的结构单元。合适的嵌段b结构单元的非限制性实例包括聚砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮或聚醚醚酮。在一些实施方案中，嵌段b包括聚砜或聚醚砜结构单元。

在一些实施方案中，嵌段b包括具有式(iii)的结构单元：

其中“a”和“b”在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；

“n”、“p”、“q”和“r”独立地为0或1；

q是键、氧原子、硫原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团。

在一些实施方案中，r¹和r²在每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、庚基、辛基、4-甲基戊-1-基、苯基、萘基或联苯基。在某些实施方案中，r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子。在一些实施方案中，q是c1-c12脂族基团。在某些实施方案中，q是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、庚基、辛基、4-甲基戊-1-基或苯基。

在某些实施方案中，嵌段b包括具有式(x)的结构单元：

其中“a”在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；和

r¹在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团。

在某些实施方案中，嵌段b包括具有式(xi)的结构单元：

其中“a”和“b”各自独立地为0、1、2、3或4；和

r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团。

如前所述，所述嵌段共聚物还包含至少一个包含具有式(i)的结构单元的嵌段a：

其中r³是氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r⁴是c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

z是两性离子官能团。

如本文所用的术语“两性离子官能团”是指在同一分子中包括带正电和带负电的基团的部分。不受任何理论的束缚，据信两性离子官能团可为嵌段共聚物提供改进的亲水性和生物相容性，同时保持成膜能力。

合适的两性离子官能团的非限制性实例包括磺基甜菜碱、羧基甜菜碱、磷酰胆碱或其组合。在某些实施方案中，嵌段a包括具有式(iv)的结构单元：

其中r³和r⁵在每次出现时独立地为氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

r⁴和r⁶独立地为c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团。

在某些实施方案中，嵌段a包括具有式(xii)的结构单元：

其中“t”为从约1至约10范围的整数；和

r³和r⁵在每次出现时独立地为氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团。

在一些实施方案中，嵌段a可以完全由具有式(i)的结构单元组成。在一些其它实施方案中，嵌段a还可包括具有式(v)的结构单元：

其中r³和r⁵在每次出现时独立地为氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；且r⁴是c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团。

在这样的实施方案中，嵌段a可以包括具有式(i)和(v)的结构单元的序列排列或无规排列。在某些实施方案中，嵌段b包括具有式(i)和(v)的结构单元的无规排列。具有式(i)的结构单元的数目可部分地取决于嵌段a中所需的两性离子官能团的摩尔分数。在一些实施方案中，嵌段a中两性离子官能团的摩尔分数在约5%至约100%的范围内。在一些实施方案中，嵌段a中的两性离子官能团的摩尔分数在约35%至约70%的范围内。

所述嵌段共聚物的特征还在于嵌段a和b中重复单元的数目。在一些实施方案中，嵌段b中重复单元的数目在约20至约200的范围内。在一些实施方案中，嵌段b中重复单元的数目在约30至约100的范围内。在一些实施方案中，嵌段b中重复单元的数目在约50至约75的范围内。这里使用的术语“重复单元”是指具有式(ii)的结构单元。

在一些实施方案中，嵌段a中重复单元的数目在约1至约25的范围内。在一些实施方案中，嵌段a中重复单元的数目在约2至约20的范围内。在一些实施方案中，嵌段a中重复单元的数目在约3至约12的范围内。应当注意，这里使用的术语“重复单元”是指具有式(i)的结构单元和具有式(v)的结构单元，条件是嵌段a中的至少一个重复单元包括具有式(i)的结构单元。

所述嵌段共聚物可以是ab型嵌段共聚物或aba型嵌段共聚物。应当注意，本文所用的术语“ab型嵌段共聚物”是指具有a嵌段和b嵌段的嵌段共聚物。然而，在这种情况下，a嵌段和b嵌段可以进一步使用合适的连接基团(例如，引发剂残基)彼此连接。如稍后详细描述的，在一些实施方案中，所述嵌段共聚物可以通过原子转移自由基聚合(atrp)形成，在这种情况下，嵌段a和b可以通过包括atrp引发剂残基的连接基团连接。类似地，本文使用的术语“aba型嵌段共聚物”是指具有第一a嵌段、b嵌段和第二a嵌段的嵌段共聚物。a和b嵌段还可以使用合适的连接基团(例如，引发剂残基)彼此连接。

合适的ab型嵌段共聚物的非限制性实例包括具有式(vi)的结构单元：

其中“a”和“b”在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；

“n”、“p”、“q”和“r”独立地为0或1；

“x”是在约20至约200范围内的整数；

“y”是在约1至约25的范围内的整数；

y在每次出现时独立地为键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、苯基膦基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

q是键、氧原子、硫原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

w在每次出现时独立地为具有式(vii)或(viii)的基团：

条件是所述嵌段共聚物中的至少一个w是具有式(viii)的基团；

r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r³、r⁵和r⁷在每次出现时独立地为氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

r⁴和r⁶独立地为c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团。

合适的aba型嵌段共聚物的非限制性实例包括具有式(ix)的结构单元：

其中“a”和“b”在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；

“n”、“p”、“q”和“r”独立地为0或1；

“x”是在约20至约200范围内的整数；

“y”是在约1至约25的范围内的整数；

y在每次出现时独立地为键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、苯基膦基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

q是键、氧原子、硫原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

w在每次出现时独立地为具有式(vii)或(viii)的基团：

条件是所述嵌段共聚物中的至少一个w是具有式(viii)的基团；

r¹和r²在每次出现时独立地为氢原子、卤素原子、硝基、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；

r³、r⁵和r⁷在每次出现时独立地为氢原子、c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团；和

r⁴和r⁶独立地为c1-c12脂族基团、c3-c12环脂族基团或c3-c12芳族基团。

还提供了嵌段共聚物。如上所述，所述嵌段共聚物包含至少一个包含具有式(i)的结构单元的嵌段a和至少一个包含具有式(ii)的结构单元的嵌段b。在一些实施方案中，所述嵌段共聚物是包含具有式(vi)的结构单元的ab型嵌段共聚物。在一些实施方案中，所述嵌段共聚物是包含具有式(ix)的结构单元的aba型嵌段共聚物。

所述嵌段共聚物可以使用任何合适的技术合成。在某些实施方案中，所述嵌段共聚物可以通过大分子引发剂(包含嵌段b)与合适的丙烯酸酯单体的原子转移自由基聚合(atrp)、然后用两性离子基团将所得聚合物官能化来合成。大分子引发剂可以进一步通过下述方法来合成：使合适单体缩聚以形成嵌段b；并用atrp活性引发剂将所得聚合物封端。

在一些实施方案中，嵌段b可以通过使至少一种芳族二羟基化合物与至少一种芳族二卤化物化合物反应来合成。该反应可以在极性非质子溶剂中、在碱金属化合物存在下、任选地在催化剂存在下进行。

可以使用的示例性芳族二卤化物化合物包括4,4'-双(氯苯基)砜、2,4'-双(氯苯基)砜、2,4-双(氯苯基)砜、4,4'-双(氟苯基)砜、2,4'-双(氟苯基)砜、2,4-双(氟苯基)砜、4,4'-双(氯苯基)亚砜、2,4'-双(氯苯基)亚砜、2,4-双(氯苯基)亚砜、4,4'-双(氟苯基)亚砜、2,4'-双(氟苯基)亚砜、2,4-双(氟苯基)亚砜、4,4'-双(氟苯基)酮、2,4'-双(氟苯基)酮、2,4-双(氟苯基)酮、1,3-双(4-氟苯甲酰基)苯、1,4-双(4-氟苯甲酰基)苯、4,4'-双(4-氯苯基)苯基氧化膦、4,4'-双(4-氟苯基)苯基氧化膦、4,4'-双(4-氟苯基磺酰基)-1,1'-联苯、4,4'-双(4-氯苯基磺酰基)-1,1'-联苯、4,4'-双(4-氟苯基亚砜)-1,1'-联苯和4,4'-双(4-氯苯基亚砜)-1,1'-联苯。

可以使用的合适的芳族二羟基化合物的非限制性实例包括4,4'-二羟基苯基砜、2,4'-二羟基苯基砜、4,4'-二羟基苯基亚砜、2,4'-二羟基苯基亚砜、双(3,5-二甲基-4-羟基苯基)亚砜、双(3,5-二甲基-4-羟基苯基)砜、4,4-(苯基膦基)联苯酚、4,4'-氧基联苯酚、4,4'-硫基联苯酚、4,4'-二羟基二苯甲酮、4,4'-二羟基苯基甲烷、氢醌、间苯二酚、5-氰基-1,3-二羟基苯、4-氰基-1,3-二羟基苯、2-氰基-1,4-二羟基苯、2-甲氧基氢醌、2,2'-联苯酚、4,4'-联苯酚、2,2'-二甲基联苯酚、2,2',6,6'-四甲基联苯酚、2,2',3,3',6,6'-六甲基联苯酚、3,3',5,5'-四溴-2,2',6,6'-四甲基联苯酚、4,4'-异丙叉基联苯酚(双酚a)、4,4'-异丙叉基双(2,6-二甲基苯酚)(四甲基双酚a)、4,4'-异丙叉基双(2-甲基苯酚)、4,4'-异丙叉基双(2-烯丙基苯酚)、4,4'-异丙叉基双(2-烯丙基-6-甲基苯酚)、4,4'-(1,3-亚苯基二异丙叉基)双酚(双酚m)、4,4'-异丙叉基双(3-苯基苯酚)、4,4'-异丙叉基-双(2-苯基苯酚)、4,4'-(1,4-亚苯基二异丙叉基)双酚(双酚p)、4,4'-乙叉基联苯酚(双酚e)、4,4'-氧基联苯酚、4,4'-硫基联苯酚、4,4'-硫基双(2,6-二甲基苯酚)、4,4'-磺酰基联苯酚、4,4'-磺酰基双(2,6-二甲基苯酚)、4,4'-亚磺酰基联苯酚、4,4'-六氟异丙叉基)联苯酚(双酚af)、4,4'-六氟异丙叉基)双(2,6-二甲基苯酚)、4,4'-(1-苯基乙叉基)联苯酚(双酚ap)、4,4'-(1-苯基乙叉基)双(2,6-二甲基苯酚)、双(4-羟基苯基)-2,2-二氯乙烯(双酚c)、双(4-羟基苯基)甲烷(双酚-f)、双(2,6-二甲基-4-羟基苯基)甲烷、2,2-双(4-羟基苯基)丁烷、3,3-双(4-羟基苯基)戊烷、4,4'-(环戊叉基)联苯酚、4,4'-(环己叉基)联苯酚(双酚z)、4,4'-(环己叉基)双(2-甲基苯酚)、4,4'-(环十二烷叉基)联苯酚、4,4'-(二环[2.2.1]庚叉基)联苯酚、4,4'-(9h-芴-9,9-二基)联苯酚、3,3'-双(4-羟基苯基)异苯并呋喃-1(3h)-酮、1-(4-羟基苯基)-3,3'-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-醇、1-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1,3,3',4,6-五甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-醇、3,3,3',3'-四甲基-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二[茚]-5,6'-二醇(螺二茚满(spirobiindane))、二羟基二苯甲酮(双酚k)、硫代联苯酚(双酚s)、双(4-羟基苯基)二苯基甲烷、双(4-羟基苯氧基)-4,4'-联苯、4,4'-双(4-羟基苯基)二苯醚、9,9-双(3-甲基-4-羟基苯基)芴和n-苯基-3,3-双-(4-羟基苯基)邻苯二甲酰亚胺。

碱金属化合物的碱性盐可以用于实现二卤代和二羟基芳族化合物之间的反应。示例性化合物包括碱金属氢氧化物，例如但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯；碱金属碳酸盐，例如但不限于碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷和碳酸铯；和碱金属碳酸氢盐，例如但不限于碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷和碳酸氢铯。这些化合物的组合也可用于实现反应。

可以使用的非质子极性溶剂的一些实例包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基乙酰胺、n,n-二丙基乙酰胺、n,n-二甲基苯甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、n-乙基-2-吡咯烷酮、n-异丙基-2-吡咯烷酮、n-异丁基-2-吡咯烷酮、n-正丙基-2-吡咯烷酮、n-正丁基-2-吡咯烷酮、n-环己基-2-吡咯烷酮、n-甲基-3-甲基-2-吡咯烷酮、n-乙基-3-甲基吡咯烷酮、n-甲基-3,4,5-三甲基-2-吡咯烷酮、n-甲基-2-哌啶酮、n-乙基-2-哌啶酮、n-异丙基-2-哌啶酮、n-甲基-6-甲基-2-哌啶酮、n-甲基-3-乙基哌啶酮、二甲基亚砜(dmso)、二乙基亚砜、环丁砜、1-甲基-1-氧代环丁砜、1-乙基-1-氧代环丁砜、1-苯基-1-氧代环丁砜、n,n'-二甲基咪唑烷酮(dmi)、二苯砜及其组合。所用溶剂的量通常为足以溶解二卤代和二羟基芳族化合物的量。

在一些实施方案中所述反应可以在约100℃至约300℃的范围内的温度下进行，在一些实施方案中在约120℃至约200℃下进行，在具体实施方案中可以在约150℃至约200℃下进行。通过与极性非质子溶剂一起向起始反应混合物中加入与水形成共沸物的溶剂，可以进一步干燥反应混合物。这种溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、乙苯和氯苯。通过共沸干燥除去残留的水后，反应可以在如上所述的高温下进行。在一些实施方案中，反应通常进行约1小时至约72小时的一段时间，在具体实施方案中为约1小时至约10小时。

反应完成后，可以将包含嵌段b的聚合物与无机盐分离，沉淀至非溶剂中，通过过滤和干燥收集。非溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、γ-丁内酯及其组合。

大分子引发剂可以通过用atrp-活性端基将所得聚合物封端来进一步合成。合适的端基的非限制性实例包括2-溴异丁酰溴(bibb)。所述共聚物可以通过大分子引发剂与合适的丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯、丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯或其组合)的铜介导的聚合反应合成。然后可以通过在高温下使所得共聚物与合适的化合物(例如磺内酯)反应来合成两性离子官能化的嵌段共聚物。

在一个实施方案中，所述嵌段共聚物的玻璃化转变温度(tg)可以在约120℃至约280℃的范围内，并且在另一个实施方案中可以在约140℃至约200℃的范围内。所述嵌段共聚物的特征还在于数均分子量(mn)。在一个实施方案中，所述嵌段共聚物的mn可以在约10,000克/摩尔(g/mol)至约1,000,000g/mol的范围内。在另一个实施方案中，mn可以在约15,000g/mol至约200,000g/mol的范围内。

所述嵌段共聚物和包含所述嵌段共聚物的膜的特征还在于其亲水性。在一些实施方案中，当在以膜形式流延在玻璃基材上的嵌段共聚物的表面上测量时，所述嵌段共聚物与水的接触角小于约80度。在一些实施方案中，当在以膜形式流延在玻璃基材上的嵌段共聚物的表面上测量时，所述嵌段共聚物与水的接触角小于约50度。在具体实施方案中，当在以膜形式流延在玻璃基材上的嵌段共聚物的表面上测量时，所述嵌段共聚物与水的接触角小于约30度。

所述膜可具有中空纤维构型或平片构型。在具体实施方案中，膜可具有中空纤维构型。在一些实施方案中，提供了由根据本发明实施方案的嵌段共聚物构成的中空纤维膜。在一些实施方案中，提供了包括多个中空纤维膜的中空纤维膜模块。

根据本发明的实施方案的膜可以通过本领域已知的方法制备。合适的技术包括但不限于：干相分离膜形成方法；湿相分离膜形成方法；干-湿相分离膜形成方法；热诱导相分离膜形成方法。此外，在膜形成后，可以在其用于分离应用之前对膜进行膜调适过程或处理过程。代表性的方法可包括热退火以在类似于膜将接触的进料流的溶液中释放应力或预平衡。

在一个实施方案中，所述膜可通过相转化制备。相转化方法包括1)蒸气诱导的相分离(vips)，也称为“干法流延”或“空气流延”；2)液体诱导的相分离(lips)，通常称为“浸渍流延”或“湿法流延”；和3)热诱导的相分离(tips)，通常称为“熔体流延”。相转化方法可以产生整体结皮的非对称膜。在一些实施方案中，膜可以交联以提供额外的支撑。

可将膜设计并制造为具有特定的孔径，使得具有大于该孔径的尺寸的溶质不可以通过。在一个实施方案中，孔径可以在约0.5纳米至约100纳米的范围内。在另一个实施方案中，孔径可以在约1纳米至约25nm的范围内。

在一些实施方案中，所述中空纤维膜可包括前述嵌段共聚物与至少一种另外的聚合物的共混物。所述另外的聚合物可以与所述嵌段共聚物共混以赋予不同的性质，例如更好的耐热性、生物相容性等。此外，所述另外的聚合物可以在膜形成期间加入到所述嵌段共聚物中，以改变相转化时产生的相转化膜结构的形态，例如不对称膜结构。此外，与所述嵌段共聚物共混的至少一种聚合物在性质上可以是亲水性的或疏水性的。

在一些实施方案中，将所述嵌段共聚物与亲水性聚合物共混。合适的亲水性聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。其它合适的亲水性聚合物的非限制性实例包括聚噁唑啉、聚乙二醇、聚丙二醇、聚二醇单酯、聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、水溶性纤维素衍生物、聚山梨醇酯、聚乙烯-聚环氧丙烷共聚物、聚乙烯亚胺及其组合。在一些实施方案中，所述嵌段共聚物可进一步与聚合物如聚砜、聚醚砜、聚醚尿烷、聚酰胺、聚醚-酰胺、聚丙烯腈及其组合共混。

根据本发明的一些实施方案的膜可以用于各种应用中，例如生物分离、水净化、血液过滤、血液透析、超滤、纳滤、气体分离、微滤、反渗透和全蒸发。因此，本发明还涉及所述膜在这些应用中的一种或多种中的用途。在具体实施方案中，所述膜可以应用在期望改进的亲水性和生物相容性的生物药物和生物医学领域中。

在一些实施方案中，提供了用于生物分离的中空纤维膜。适于生物分离的中空纤维膜可以部分地由蛋白质结合来表征。在一些实施方案中，中空纤维膜可具有小于约30ng/cm²的蛋白质结合。所述膜由根据本发明实施方案的嵌段共聚物构成。另一方面，本发明涉及一种生物分离装置，其包括由本发明的多孔膜构成的多个多孔中空纤维。

在一些实施方案中，根据本发明的一些实施方案的膜可用于血液透析。透析是指由一个或多个膜实现的过程，其中传输主要由所述一个或多个膜的厚度两端的压差驱动。血液透析是指这样的透析过程，其中从血液中除去生物学上不希望的和/或有毒的溶质，例如代谢物和副产物。血液透析膜是允许低分子量溶质(通常小于5,000道尔顿，例如尿素、肌酐、尿酸、电解质和水)通过、但阻止较高分子量蛋白质和血液细胞成分通过的多孔膜。血液过滤(其更贴切地代表肾脏的肾小球中的过滤)需要甚至更具可渗透性的膜，其允许分子量小于50,000道尔顿、在一些情况下小于20,000道尔顿的溶质完全通过。

不受任何理论的束缚，认为根据本发明的一些实施方案的嵌段共聚物具有所需的机械性能，以便在制造和使用期间支撑多孔膜结构。此外，所述嵌段共聚物具有足够的热性能，以便在高温蒸汽灭菌过程中不降解。此外，所述嵌段共聚物和相应的膜具有最佳的生物相容性，使得蛋白质结垢最小化，并且不发生处理过的血液的血栓形成。

实施例

除非另有说明，否则化学品购自aldrich和slossindustries并原样使用。在brukeravance400(¹h，400mhz)光谱仪上记录nmr光谱，并相对于残留溶剂的位移来表示。分子量报道为数均分子量(mn)或重均分子量(mw)，并且通过凝胶渗透色谱(gpc)分析在配备有uv检测器的perkinelmerseries200仪器上测定。在配备有tac7/dx热分析仪的perkinelmerdsc7上进行聚合物热分析，并使用pyrissoftware处理。

在第二次加热扫描时记录玻璃化转变温度。在vca2000(advancedsurfacetechnology，inc.)仪器上使用vcaoptimasoftware进行接触角测量用于评价。通过从合适的溶液(例如二甲基亚砜(dmso)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和二甲基乙酰胺(dmac)的溶液)将薄膜流延到干净的玻璃载片上并蒸发溶剂，获得聚合物膜。在膜的两侧(面向空气和面向玻璃载片)上测定与水的前进接触角(73达因/cm)。在面向玻璃载片的一侧始终获得较低值，这可能是由于较光滑的表面导致。

实施例1：封端的聚砜大分子引发剂br-psux-br的合成

合成br-psux-br的合成流程示于图1。应当注意，“br-psux-br”是指br-封端的psu聚合物，并且还包括如流程1所示的连接基团。首先在室温(rt)下向50l带玻璃衬里的反应器中加入9.0lnmp。然后将1kg双酚-a(bpa)(4.38mol，mw=228.29g/mol)和1kgk2co3(7.23mol)加入到反应器中。缓慢搅拌混合物以确保双酚-a完全溶解，然后将2.5l甲苯装入配有机械搅拌器、deanstark分水器和氮气吹扫措施的反应器中。然后在以约1scfh(标准立方英尺/小时)的氮气吹扫下将混合物加热至125℃(反应器中的热电偶温度)，同时以200rpm搅拌。在125℃下，在3小时的过程中通过不时加入甲苯(2×1l)用共沸方式除去水。

当用共沸方式除去所有的水时，随后将反应冷却至室温过夜。然后将1.24kg4,4'-二氯二苯砜(dcdps)(4.3mol，mw=287.16g/mol)加入到反应混合物中。进一步加入甲苯(2×1l)以除去额外的水。将混合物在170℃下搅拌约8小时，此时形成高粘度溶液。将该粘稠混合物用9lnmp稀释，冷却至室温，并搅拌过夜。将3l浅棕色聚合物溶液加入到30l过量水中，以在henschel匀化器中沉淀聚合物。通过离心收集聚合物，并依次用水、然后用甲醇洗涤。然后将聚合物在真空中干燥以除去残留的溶剂。

然后将干燥的聚合物溶解在12l二氯甲烷中。缓慢并依次加入45.0g三乙胺(0.445mol)和100g2-溴异丁酰溴(0.435mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后使用henschel匀化器将6l淡棕色聚合物溶液沉淀到30l甲醇中。将聚合物在水中浸泡2天以除去任何残留的盐，通过离心过滤，然后用甲醇洗涤。产生1.75kg(产率91%)br-psu75-br，将其在50℃、真空下进一步干燥过夜以除去残留的溶剂。使用chcl3的gpc(uv检测器)表明最终mw为46,000且mn为27,500g/mol。

类似地，也使用上述合成流程和程序制备两种其它的大分子引发剂：br-psu52-br和br-psu50-br。

实施例2：封端的聚砜大分子引发剂br-psux的合成

合成br-psux的合成流程示于图2。使用酚型封端剂4-叔丁基苯酚与游离的氟苯基砜(或氯苯基砜)端基反应，从而产生仅包含一个活性位点的atrp-活性封端聚砜。在碱存在下，使双酚-a和4-叔丁基苯酚与二氯二苯砜(dcdps)反应，得到氢氧化物-官能化的聚砜，其随后与2-溴异丁酰基溴化物反应。反应成功完成，产率为97%，产生6.5千克封端的聚砜br-psu50。

实施例3：p(dmaema)y-psux-p(dmaema)y嵌段共聚物的合成

合成嵌段共聚物的合成流程示于图3。

(dmaema)11.4-psu75-p(dmaema)11.4的合成：在配备有磁力搅拌棒的烘干的schlenk管中将4.0gbr-psu75-br(0.35mmol的br引发剂)溶解在16.0mlnmp中。将粘稠溶液冷却至室温，加入1.106gdmaema(甲基丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯，7.03mmol)和0.15mlpmdeta(五甲基二亚乙基三胺，0.72mmol)。进行三个冷冻-泵送-解冻循环以除去溶解的气体。将schlenk管用氮气回填并在氮气吹扫下加入20.0mg氯化亚铜(i)(0.20mmol)和12.8mg氯化铜(ii)(0.095mmol)。将内容物温热至40℃，将绿棕色溶液搅拌16小时。将反应用16ml四氢呋喃稀释，加入约5g碱性氧化铝以结合铜离子。将混合物经硅藻土床和碱性氧化铝过滤。加入200ml水以沉淀聚合物。通过过滤收集灰白色固体，用水、然后用甲醇洗涤，然后在50℃真空干燥过夜以除去残留的溶剂。

类似地，使用上述合成流程和程序还合成四种其它嵌段共聚物：(dmaema)6.5-psu52-p(dmaema)6.5；(dmaema)3.5-psu52-p(dmaema)3.5；(dmaema)3.0-psu52-p(dmaema)3.0；和(dmaema)20-psu50。

实施例4：两性离子官能化的嵌段共聚物的合成

将实施例3中合成的嵌段共聚物和1,3-丙磺内酯溶于15mlnmp中。将溶液加热至80℃(compressor100)以得到固体。固体在混合器中破碎。将所得粉末过滤并真空干燥。嵌段共聚物中两性离子官能团的摩尔分数通过使嵌段共聚物与相应量的磺内酯反应来控制。表1提供了嵌段共聚物的组成细节。

表1两性离子官能化的嵌段共聚物的组成细节

实施例5：蛋白质粘附研究

评价使用两性离子官能化的嵌段共聚物(样品1和3)流延的膜的蛋白质结合。从样品8制备中空纤维多孔膜并评价蛋白质结合。

致密膜被封闭，使得只有顶表面(当流延膜时暴露于空气的表面)暴露于模型污垢物—hrp标记的抗体。该表面用10μg/mlhrp-ab溶液覆盖2小时，并用pbs再彻底洗涤一小时以除去松散粘附的ab。使用直径0.5cm的活检穿孔器，从膜上切下圆盘，并将来自每个聚合物膜的3个圆盘分别转移到24孔板中。向每个孔中加入0.5ml邻苯二胺、过氧化氢和柠檬酸磷酸盐缓冲液(分别为0.5mg/ml、0.015%和50mm)的溶液。在加入该溶液刚好三分钟，在450nm处测量溶液的吸光度。抗体上的hrp酶将邻苯二胺转化为有色产物，因此溶液的吸光度可以使用校准曲线与使致密膜表面产生污垢的抗体量相关。当这种方法用于确定中空纤维上的污垢时，将1英寸长的中空纤维片浸没在抗体溶液中历时2小时，用pbs彻底清洗另外1小时，切成四份，将四份共同转移到24孔板的孔中。如上所述进行酶反应和分光光度法。用显微镜测量每个纤维的内径和外径，并用于计算样品的标称表面积。表面覆盖率通过表面积归一化。

图4示出了商品聚砜(psu)(比较性实施例1)与使用样品1和3流延的膜的归一化(相对于psu归一化)蛋白质结合性能的对比。图5表示商品聚砜(比较性实施例1)与使用样品8形成的中空纤维膜的归一化(相对于psu归一化)蛋白结合性能的对比。

如图4和5所示，具有两性离子基团的共聚物相对于商品聚砜(psu)提供了改进的性能。改进的蛋白质粘附性能可归因于共聚物中两性离子基团的存在。此外，显示共聚物中的两性离子基团不抑制该共聚物制备具有用于商品中空纤维应用的有用的孔隙率和机械性能的亲水性中空纤维膜的能力。此外，考虑到与哌嗪官能化的聚砜相比根据本发明的一些实施方案的嵌段共聚物中的两性离子含量更低，根据本发明的一些实施方案的嵌段共聚物预料不到地表现出与哌嗪官能化的聚砜相比良好的性能。

所附权利要求旨在要求保护本发明，其宽泛程度如已被考虑到的，并且本文所给出的实施例说明了来自所有可能实施方案中的多方面(manifold)的所选实施方案。因此，申请人的意图是，所附权利要求不受用于说明本发明的特征的实施例的选择的限制。如权利要求中所使用的词语“包括”及其语法变体在逻辑上也对应并包括变化和不同程度的短语，例如但不限于“基本上由...组成”和“由...组成”。必要时，给出了范围；那些范围包括其间的所有子范围。可以预期，这些范围的变化对于具有本领域普通技术的实践者来说将是显而易见的，并且在尚未对公众指明的情况下，这些变化应当在可能的情况下被解释为由所附权利要求涵盖。还预期的是，科学技术进步将使得由于语言的不精确现今未被考虑的等价物和替换成为可能，并且这些变化也应该被解释为在可能的情况下由所附权利要求涵盖。