喷嘴组件及其使用方法与流程

交叉引用

本申请要求于2015年6月4日提交的美国临时专利申请62/171001、美国临时专利申请62/171008和美国临时专利申请62/171060的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术：

对能够生产亚微米和纳米尺寸颗粒的装置和方法存在需求。药剂学领域的需求尤其显著。目前实施的用于减小粒度的常规技术具有许多缺点。因此，仍然需要用于制备、收获和收集小颗粒的改进设备和方法。

技术实现要素：

在一个方面，本发明包括一种喷嘴组件，其包括：(a)限定可加压腔室的容器，其中容器包括远端和近端；(b)可加压腔室的入口，其位于容器近端处，(c)位于可加压腔室内的喷嘴，其中喷嘴包括与可加压腔室的入口流体连通的入口管，其中喷嘴包括出口孔，其中喷嘴可调节以改变容器的近端与喷嘴的出口孔之间的距离，并且其中喷嘴可调节以改变容器的纵向轴线与喷嘴的纵向轴线之间的角度；以及(d)可加压腔室的出口，其位于容器远端处。

在第二方面，本发明包括一种用于分离颗粒的方法，其包括：(a)提供喷嘴组件，所述喷嘴组件包括：(i)限定可加压腔室的容器，其中容器包括远端和近端；(ii)可加压腔室的位于容器近端的第一入口；(iii)位于可加压腔室内的喷嘴，其中喷嘴包括与可加压腔室的第一入口流体连通的入口管，其中喷嘴包括出口孔，其中喷嘴可调节以改变容器的近端与喷嘴的出口孔之间的距离，并且其中喷嘴可调节以改变容器的纵向轴线与喷嘴的纵向轴线之间的角度；以及(iv)可加压腔室的在容器远端处的出口；(b)将声波能源定位在可加压腔室内喷嘴的出口孔附近；(c)将第一流体和第二流体容纳在可加压腔室中，其中第一流体通过喷嘴的出口孔输送到声波能源上，并且其中第二流体通过可加压腔室的第二入口输送，从而在可加压腔室内产生多个颗粒；(d)通过可加压腔室的出口接收多个颗粒；(e)将多个颗粒收集在收集装置中；以及(f)确定多个颗粒中的一个或多个的尺寸。

通过在适当的情况下参考附图阅读下面的详细描述，这些以及其它方面、优点和替代方案对于本领域的普通技术人员将变得显而易见。

附图说明

图1a示出了根据示例性实施方式的示例性喷嘴组件的横截面图。

图1b示出了根据示例性实施方式的另一个示例性喷嘴组件的横截面图。

图2是根据示例实施方式的方法的框图。

具体实施方式

所有引用的参考文献的全部内容通过引用并入本文。如本文所用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指出。除非另有明确说明，本文使用的“和”可与“或”互换地使用。本发明的任何方面的所有实施方式可以组合使用，除非上下文另有明确说明。

如本文所用，术语“溶剂”是指溶解溶质以形成含溶质流体(工艺流体)的流体。溶剂还必须可溶于反溶剂或能够与其混溶，使得将含溶质溶剂置于反溶剂中将导致溶质沉淀以形成颗粒。溶剂通常是有机溶剂。合适的有机溶剂包括乙醇、甲醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、六氟异丙醇、二乙醚、二甲基酰胺及其混合物。

如本文所用，术语“反溶剂”是指在所使用的条件下能够形成超临界流体的压缩流体。合适的超临界流体形成反溶剂可以包括二氧化碳、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、一氧化二氮、氙、六氟化硫和三氟甲烷。

如本文所用，“容器的纵向轴线”是指与容器的顶表面和底表面相交的轴线。

如本文所用，“喷嘴的纵向轴线”是指与喷嘴的出口孔的中点相交的轴线。

如本文所用，“比表面积”是通过brunauer-emmett-teller(“bet”)等温线测量的每单位颗粒质量的颗粒总表面积(即betssa)。

如本文所用，“约”是指所述值+/-5％。

在一个方面，本发明包括一种喷嘴组件，其包括(a)限定可加压腔室的容器，其中容器包括远端和近端，(b)可加压腔室的入口，其在容器近端处，(c)位于可加压腔室内的喷嘴，其中喷嘴包括与可加压腔室的入口流体连通的入口管，其中喷嘴包括出口孔，其中喷嘴可调节以改变容器的近端与喷嘴的出口孔之间的距离，并且其中喷嘴可调节以改变容器的纵向轴线与喷嘴的纵向轴线之间的角度，以及(d)可加压腔室的出口，其在容器远端处。

本发明的系统和方法比现有技术中公开的那些提供了显著的改进。本发明的方法能够生产本发明的颗粒，其具有显著改善的比表面积(ssa)性能，并因此显著改善治疗益处。具体地，本发明人使用如本文所述的新型喷嘴组件及使用方法，已经出乎意料地能够生产组合物，其包含具有至少18m²/g的平均比表面积(ssa)的颗粒。与用于比较的原始颗粒和研磨产品相比，由喷嘴组件产生的颗粒的比表面积增加导致溶解速率显著增加。溶解只发生在固体/液体界面。因此，由于与溶解介质接触的颗粒表面上的大量分子，增加的比表面积将增加溶解速率。这为在例如肿瘤治疗中使用这种颗粒提供了显著的改进。

新型喷嘴组件及使用方法通过使用在喷嘴外部且距离喷嘴孔口给定距离的声波能源以提供显著增强的声能和在溶剂-溶质流离开喷嘴时增强其破坏，来至少部分地提供该显著的改进。现有技术描述了通过使用收缩-扩散型喷嘴产生声能而使用压缩的反溶剂沉淀生产颗粒的示例性方法。相反，本发明的方法包括使用在喷嘴外部和刚好在喷嘴孔口外部的声波能源，以提供显著增加的声能，并且在溶剂/化合物流从喷嘴出来时增强其破坏，导致产生具有显著增强的ssa特性的颗粒。

参考附图，如图1a所示，喷嘴组件100包括限定可加压腔室104的容器102。容器102包括远端106和近端108。喷嘴组件100还包括可加压腔室104的入口110，其在容器102的近端108处。喷嘴组件100还包括定位在可加压腔室104内的喷嘴112。如图1a所示，喷嘴112包括入口管114，其与可加压腔室104的入口110流体连通。此外，喷嘴112包括出口孔116。此外，如图1a所示，喷嘴112可调节以改变容器102的近端108和喷嘴112的出口孔116之间的距离118。如图1a所示，喷嘴112进一步可调节以改变容器122的纵向轴线和喷嘴124的纵向轴线之间的角度120。此外，喷嘴组件100包括可加压腔室104的出口126，其在容器102的远端106处。

喷嘴组件100还可以包括第一储存器128和第二储存器130。第一储存器128可以包括溶剂的供应，而第二储存器130可以包括反溶剂的供应。可加压腔室104的入口110可以与第一储存器128流体连通，并且可加压腔室104的第二入口132可以与第二储存器130流体连通。在一个示例中，第一储存器128与喷嘴112的入口管114流体连通，使得溶剂通过喷嘴112进入可加压腔室104。其它示例也是可能的。

喷嘴112的出口孔116可以包括多个脊状物以在喷嘴112内产生涡流，使得溶剂经由湍流离开喷嘴112。在另一个示例中，喷嘴112可以包括喷嘴112内部的多孔玻璃料，使得溶剂经由湍流离开喷嘴112。在又另一个示例中，喷嘴112的出口孔116可以具有小直径(如下面更详细讨论的)，使得溶剂经由湍流离开喷嘴112。引起湍流的这些各种实施方式可有助于在可加压腔室104内混合溶剂与反溶剂。此外，喷嘴112的入口管114可以具有从约1.5875mm至约6.35mm的范围的内径。

在其它各种实施方式中，喷嘴112的出口孔的直径为约20μm至约125μm、约20μm至约115μm、约20μm至约100μm、约20μm至约90μm、约20μm至约80μm、约20μm至约70μm、约20μm至约60μm、约20μm至约50μm、约20μm至约40μm、约20μm至约30μm、约30μm至约125μm、约30μm至约115μm、约30μm至约100μm、约30μm至约90μm、约30μm至约80μm、约30μm至约70μm、约30μm至约60μm、约30μm至约50μm、约30μm至约40μm、约40μm至约125μm、约40μm至约115μm、约40μm至约100μm、约40μm至约90μm、约40μm至约80μm、约40μm至约70μm、约40μm至约60μm、约40μm至约50μm、约50μm至约125μm、约50μm至约115μm、约50μm至约100μm、约50μm至约90μm、约50μm至约80μm、约50μm至约70μm、约50μm至约60μm、约60μm至约125μm、约60μm至约115μm、约60μm至约100μm、约60μm至约90μm、约60μm至约80μm、约60μm至约70μm、约70μm至约125μm、约70μm至约115μm、约70μm至约100μm、约70μm至约90μm、约70μm至约80μm、约80μm至约125μm、约80μm至约115μm、约80μm至约100μm、约80μm至约90μm、约90μm至约125μm、约90μm至约115μm、约90μm至约100μm、约100μm至约125μm、约100μm至约115μm、约115μm至约125μm之间、约20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、115μm或约120μm。喷嘴112对方法中使用的溶剂至压缩流体都是惰性的。

如上所述并且如图1a所示，喷嘴112可以可调节以改变容器102的近端108与喷嘴112的出口孔116之间的距离118。此外，如图1b所示，喷嘴112可以可调节以改变容器122的纵向轴线与喷嘴124的纵向轴线之间的角度120。在一个示例中，喷嘴112的角度和喷嘴112的竖直位置都可以由用户手动调节。例如，喷嘴112可以定位在竖直支撑件上，该竖直支撑件可以被调节以改变容器102的近端108与喷嘴112的出口孔116之间的距离118。此外，喷嘴112可以手动旋转以调节容器122的纵向轴线与喷嘴124的纵向轴线之间的角度120。

在另一个示例中，喷嘴组件100可以包括联接到喷嘴112的马达。在各种示例中，马达可以配置成改变容器102的近端108和喷嘴112的出口孔116之间的距离118和/或改变容器122的纵向轴线和喷嘴124的纵向轴线之间的角度120。这种马达可以是由电力供能的电动马达，或者可以由多个不同的能量源(例如基于气体的燃料或太阳能)供能。马达可以直接或间接地联接到喷嘴112，使得当马达开启时，容器102的近端108与喷嘴112的出口孔116之间的距离118根据马达旋转的方向而增加或减小。马达可以联接到一系列齿轮，其调节容器102的近端108与喷嘴112的出口孔116之间的距离118的和/或调节容器122的纵向轴线和喷嘴124的纵向轴线之间的角度120；或马达可联接到滑轮系统，该滑轮系统调节容器102的近端108与喷嘴112的出口孔116之间的距离118和/或调节容器122的纵向轴线和喷嘴124的纵向轴线之间的角度120。其它配置也是可能的。

在另一个示例中，喷嘴112组件可以包括联接到喷嘴112的致动器，其中致动器改变容器120的近端108和喷嘴112的出口孔116之间的距离118和/或改变容器122的纵向轴线和喷嘴124的纵向轴线之间的角度120。这种致动器可以是机电致动器，其包括电动马达，该电动马达经由联动系统将电动马达的旋转运动转换成线性移位。其它潜在的致动器也是可能的，作为示例，例如液压致动器、气动致动器、压电致动器、线性马达或伸缩式线性致动器。

在进一步的示例中，喷嘴组件100可以包括多个喷嘴，每个喷嘴定位在容器的纵向轴线与喷嘴的纵向轴线之间的不同角度处和/或喷嘴孔口与声波能源之间的不同距离处。多个喷嘴中的给定喷嘴可以选择用于给定的生产运行以产生具有给定ssa的某种类型的颗粒。其它示例性实施方式也是可能的。

在一个示例中，如图1a和1b所示，喷嘴组件还包括位于喷嘴112的出口孔116附近的声波能源134。在一个示例中，声波能源134可以包括在可加压腔室104内延伸的声波探头。在另一个示例中，声波能源134可以包括定位在可加压腔室104中的声波表面。来自声波能源134的声波使可加压腔室104中的液体粉碎，从而增强了溶剂和反溶剂溶液的混合以在可加压腔室104内产生颗粒。在一个示例中，声波能源134定位成相对于喷嘴124的纵向轴线成45度的角度。其它角度也是可能的。在一个示例中，声波能源134可以可调节以改变喷嘴112的出口孔116和声波能源134之间的距离。此外，声波能源134可以可调节以改变声波能源134和喷嘴124的纵向轴线之间的距离。

在各种实施方式中，喷嘴112的出口孔116被定位成距离声波能源134约2mm至约20mm、约2mm至约18mm、约2mm至约16mm、约2mm至约14mm、约2mm约12mm、约2mm至约10mm、约2mm至约8mm、约2mm至约6mm、约2mm至约4mm、约4mm至约20mm、约4mm至约18mm、约4mm至约16mm、约4mm至约14mm、约4mm至约12mm、约4mm至约10mm、约4mm至约8mm、约4mm至约6mm、约6mm至约20mm、约6mm至约18mm、约6mm至约16mm、约6mm至约14mm、约6mm至约12mm、约6mm至约10mm、约6mm至约8mm、约8mm至约20mm、约8mm至约18mm、约8mm至约16mm、约8mm至约14mm、约8mm至约12mm、约8mm至约10mm、约10mm至约20mm、约10mm至约18mm、约10mm至约16mm、约10mm至约14mm、约10mm至约12mm、约12mm至约20mm、约12mm至约18mm、约12mm至约16mm、约12mm至约14mm、约14mm至约20mm、约14mm至约18mm、约14mm至约16mm、约16mm至约20mm、约16mm至约18mm、约18mm至约20mm。

在各种进一步的实施方式中，声波能源134产生声能，其具有在使用声波能源可以产生的总功率的约1％和约100％之间的振幅。根据本文教导，本领域技术人员可以确定具有待使用的特定总功率输出的适当声波能源。在一个实施方式中，声波能源具有在约500和约900瓦之间的总功率输出；在各种进一步的实施方式中，总功率输出约600至约800瓦、约650-750瓦或约700瓦。

在各种进一步的实施方式中，声波能源产生声能，其输出功率为使用声波能源可以产生的总功率的约5％至约100％、约10％至约100％、20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约90％至约100％、约1％约90％、约5％至约90％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约1％至约80％、约5％至约80％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约70％至约80％、约1至约70％、约5％至约70％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、约50％至约70％、约60％至约70％、约1％至约60％、约5％至约60％、约10％至约60％、约20％至约60％、约30％至约60％、约40％至约60％、约50％至约60％、约1％至约50％、约5％至约50％、约10％至约50％、约20％至约50％约30％至约50％、约40％至约50％、约1％至约40％、约5％至约40％、约10％至约40％、约20％至约40％、约30％约40％、约1％至约30％、约5％至约30％、约10％至约30％、约20％至约30％、约1％至约20％、约5％约20％、约10％至约20％、约1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。在各种实施方式中，声波能源产生声能，其功率输出为使用声波能源可以产生的总功率的约1％-80％、20-80％、30-70％、40-60％或约60％。

根据本文教导，本领域技术人员可以确定在声波能源上使用的适当频率。在一个实施方式中，对声波能源使用约18和约22khz之间的频率。在各种其它实施方式中，对声波能源使用约19和约21khz、约19.5和约20.5之间的频率，或约20khz的频率。可以使用与本发明的方法相容的任何合适的声波能源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。

此外，喷嘴组件100的部件可以是较大颗粒生产系统的一部分。这种颗粒生产系统可以包括一个或多个如上所述的喷嘴组件、位于每个喷嘴的孔口附近的声波能源、与一个或多个喷嘴组件连通的一个或多个颗粒过滤系统、以及与一个或多个颗粒过滤系统连通的一个或多个颗粒收集装置。在一个示例中，一个或多个颗粒过滤系统包括串联颗粒过滤系统，其包括至少一个高压收获过滤器系统和与收获过滤器串联且在其下游的至少一个低压收集过滤器系统。在这种示例中，颗粒生产系统可以包括至少两个颗粒收获过滤器、两个颗粒收集过滤器和两个收集装置。

在一个示例中，这种颗粒生产系统中的颗粒收集装置可以包括：限定腔室的收集容器，其中收集容器包括远端和近端；从收集容器的近端延伸的入口端口，其中入口端口与腔室流体连通；从收集容器的近端延伸的出口端口，并且其中出口端口包括定位在腔室与出口端口之间的多孔材料。收集装置还可以包括具有远端和近端的采样管，其中采样管的近端从收集容器的近端延伸，并且其中采样管的远端延伸到腔室中。采样管可以配置成在形成附加颗粒的颗粒生产运行期间从腔室中去除小颗粒样品。采样管可以包括采样器，其使得操作者能够在处理期间移除小颗粒样品，而不用打开腔室或从收集装置的其余部分中移除采样管。这使操作员能够测试小颗粒样品，以确保产品在规格范围内，而该过程继续进行。例如，可以在样品上进行粒度或残留溶剂分析。如果测量的规格与所需的规格不匹配，则可以在产生整批产品之前适当地调节颗粒形成过程以纠正情况。在这种示例中，喷嘴组件100的出口126可以联接到收集装置的入口端口。

在另一个示例中，颗粒生产系统包括以下中的至少一者：a)两个颗粒收获过滤器、两个颗粒收集过滤器和两个收集装置；b)两个颗粒收获过滤器、一个颗粒收集过滤器和一个或多个收集装置；c)两个颗粒收获过滤器、两个颗粒收集过滤器和一个或多个收集装置；d)两个颗粒收获过滤器、一个颗粒收集过滤器和一个或多个收集装置；e)两个串联的颗粒收获过滤器和平行布置的收集装置；f)两个以上平行布置的颗粒收获过滤器、一个颗粒收集过滤器和两个以上平行布置的收集装置；g)两个以上沉淀腔室；h)至少两个串联的过滤器颗粒过滤系统；i)至少两个收集装置；或者j)其组合。

在另一方面，本发明提供了一种用于分离颗粒的方法，其包括：(a)设置喷嘴组件，所述喷嘴组件包括(i)限定可加压腔室的容器，其中容器包括远端和近端；(ii)可加压腔室的位于容器近端的第一入口；(iii)位于可加压腔室内的喷嘴，其中喷嘴包括与可加压腔室的第一入口流体连通的入口管，其中喷嘴包括出口孔，其中喷嘴可调节以改变容器的近端与喷嘴的出口孔之间的距离，并且其中喷嘴可调节以改变容器的纵向轴线与喷嘴的纵向轴线之间的角度；以及(iv)可加压腔室的在容器远端处的出口；(b)将声波能源定位在可加压腔室内喷嘴的出口孔附近；(c)将第一流体和第二流体容纳在可加压腔室中，其中第一流体通过喷嘴的出口孔输送到声波能源上，并且其中第二流体通过可加压腔室的第二入口输送，从而在可加压腔室内产生多个颗粒；(d)通过可加压腔室的出口接收多个颗粒；(e)将多个颗粒收集在收集装置中；以及(f)确定多个颗粒中的一个或多个的尺寸，其中步骤(c)、(d)和(e)在第一流体和第二流体的超临界温度和压力下进行。

本发明的方法包括将包含溶剂与分散在溶剂中的至少一种感兴趣化合物(包括但不限于活性药物成分)的溶液与压缩流体在压缩流体的超临界条件下接触，以使压缩流体消耗溶剂并将化合物沉淀为极小的颗粒。特别地，超临界条件为31.1℃和1071psi以上。在一个示例中，温度可以在约31.1℃至约60℃的范围内，压力可以在约1071psi至约1800psi的范围内。

本发明的方法相对于诸如美国专利第5833891号；第5874029号；第6113795号和第8778181号(其全部内容通过引用并入本文)中公开的那些方法提供了显著的改善，使用压缩流体与合适的溶剂组合以将化合物可再现地沉淀为具有窄粒度分布的细小颗粒。本发明的方法能够生产具有显著改善的ssa和溶解性质的本发明颗粒，并因此显著改善了治疗益处。与美国专利第5833891号和第5874029号中公开的使用收缩-扩散型喷嘴来产生声波能的方法相比，该方法通过使用在喷嘴外部且距离喷嘴孔口所述距离的声波能源以提供显著增强的声能和在溶剂-溶质流离开喷嘴时增强其破坏，来至少部分地提供显著的改善。

图2是根据示例性实施方式的方法200的框图。图2中示出的方法200表示例如可以与喷嘴组件100一起使用的方法的实施方式。方法200可以包括如框202-212中的一个或多个所示的一个或多个操作、功能或动作。虽然这些框以顺序依次示出，但是这些框在一些情况下可以并行进行，和/或以不同于本文描述的顺序进行。而且，各个框可以组合成更少的框、分成额外的框、和/或基于期望的实施而去除。

此外，对于本文公开的方法200和其它处理和方法，流程图示出了本实施方式的一个可能的实施方式的功能和操作。在这方面，每个框可以表示模块、段、制造或操作过程的一部分或程序代码的一部分，其包括可由处理器执行的一个或多个指令，用于实现过程中的特定逻辑功能或步骤。程序代码可以存储在任何类型的计算机可读介质上，例如包括磁盘或硬盘驱动器的存储设备。计算机可读介质可以包括诸如像寄存器存储器、处理器高速缓存和随机存取存储器(ram)的在短时间内存储数据的计算机可读介质的永久性计算机可读介质。例如，计算机可读介质还可以包括诸如次级或持久性长期存储器的永久性介质，例如像只读存储器(rom)、光盘或磁盘、压缩盘只读存储器(cd-rom)。计算机可读介质还可以是任何其它易失性或非易失性存储系统。计算机可读介质可以认为是例如计算机可读存储介质或者有形存储设备。

此外，对于本文公开的方法200和其它处理和方法，图2中的每个框可以表示被有线连接以进行处理中的特定逻辑功能的电路。

在框202处，方法200包括设置喷嘴组件，其包括：(i)限定可加压腔室的容器，其中容器包括远端和近端；(ii)可加压腔室的在容器近端处的入口；(iii)位于可加压腔室内的喷嘴，其中喷嘴包括与可加压腔室的入口流体连通的入口管，其中喷嘴包括出口孔，其中喷嘴可调节以改变容器的近端与喷嘴的出口孔之间的距离，并且其中喷嘴可调节以改变容器的纵向轴线与喷嘴的纵向轴线之间的角度；以及(iv)可加压腔室的在容器远端处的出口。可以使用任何合适的可加压腔室，包括但不限于美国专利第5833891号和第5874029号中公开的那些。

在框204处，方法200包括将声波能源定位在可加压腔室内喷嘴的出口孔附近。在框206处，方法200包括将第一流体和第二流体容纳在可加压腔室中，其中第一流体通过喷嘴的出口孔并输送到声波能源上，并且其中第二流体通过可加压腔室的第二入口输送，从而在可加压腔室内产生多个颗粒。在一个示例中，第一流体包括含有至少一种溶剂和至少一种包含感兴趣化合物的溶质的溶液，第二流体包含处于超临界温度和压力下的压缩流体。可以使用任何合适的溶剂和溶质；在美国专利第5833891号和第5874029号中公开了这种溶质和溶剂的示例。在各种其它非限制性实施方式中，溶剂可以包括丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、乙腈及其适当组合。在一个实施方式中，溶质/化合物是紫杉醇，溶剂是丙酮。在另一个实施方式中，溶质/化合物是多西他赛，溶剂是丙酮。溶剂应该占整个溶液的至少约80重量％、85重量％或90重量％。压缩流体在使用的条件下能够形成超临界流体，并且形成颗粒的溶质在压缩流体中难溶或不溶。如本领域技术人员所知，超临界流体是在其临界点以上的温度和压力下的任何物质，其中不存在明显的液相和气相。本发明方法的步骤(c)、(d)和(e)在压缩流体的超临界温度和压力下进行，使得压缩流体在这些处理步骤期间作为超临界流体存在。

压缩流体可以用作反溶剂，并且可以用来去除颗粒中不需要的成分。在本发明的方法中可以使用任何合适的压缩流体；在美国专利第5833891号和第5874029号中公开了这种圧缩流体。在一个非限制性实施方式中，合适的超临界流体形成压缩流体可以包含二氧化碳、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、一氧化二氮、氙、六氟化硫和三氟甲烷。在一个优选实施方式中，压缩流体是超临界二氧化碳。

在所有情况下，压缩流体和反溶剂应该与溶剂基本混溶，而待沉淀的化合物应该基本不溶于压缩流体，即该化合物在所选溶剂/压缩流体接触条件下，应该为不超过约5重量％可溶于压缩流体中，并且优选地基本完全不溶。

确定给定的压缩流体的临界温度和压力完全在本领域技术人员的水平范围内。在一个实施方式中，压缩流体是超临界二氧化碳，临界温度为至少31.1℃并高达约60℃，临界压力为至少1071psi并高达约1800psi。在另一个实施方式中，压缩流体是超临界二氧化碳，并且临界温度为至少31.1℃并高达约55℃，临界压力为至少1070psi并高达约1500psi。本领域技术人员将理解的是，在处理期间，特定临界温度和压力在不同步骤中可能是不同的。

在框208处，方法200包括通过可加压腔室的出口接收多个颗粒。在框210处，方法200包括将多个颗粒收集在收集装置中。在框212处，方法200包括确定多个颗粒中的一个或多个的尺寸。

将流速调节为尽可能高以优化输出，但低于设备(包括喷嘴孔口)的压力限制。在另一个实施方式中，溶液通过喷嘴的流速在约0.5ml/min至约30ml/min的范围内。在各种进一步的实施方式中，流速在约0.5ml/min至约25ml/min、0.5ml/min至约20ml/min、0.5ml/min至约15ml/min、0.5ml/min至约10ml/min、约1ml/min至约30ml/min、约1ml/min至约25ml/min、约1ml/min至约20ml/min、1ml/min至约15ml/min、约1ml/min至约10ml/min、约2ml/min至约30ml/min、约2ml/min至约25ml/min、约2ml/min至约20ml/min、约2ml/min至约15ml/min或约2ml/min至约10ml/min之间。

该系统还可以包括粒度分析器，以确定在可加压腔室内产生的颗粒的粒度和/或粒度分布(例如粒度等级的平均值、模式或百分比)。在一个示例中，粒度分析器可以是配置成测量在可加压腔室内产生的颗粒的粒度和/或粒度分布的仪器。这种配置可以使用动态光衍射作为测量技术。在另一个示例中，可以通过颗粒计数来测量颗粒粒度和/或粒度分布。这种技术通过离开颗粒的光线散射来追踪颗粒。可以在一段时间内跟踪这种散射，并且使用行进路径和时间来计算扩散系数，然后将其用于计算颗粒粒度和/或粒度分布。其它粒度分析器也是可能的。

在一个实施方式中，该方法还包括以下步骤：确定一个或多个颗粒的期望尺寸与一个或多个颗粒的确定尺寸之间的差值，并且响应于确定的差值调节容器的近端和喷嘴的出口孔之间的距离以及容器的纵向轴线和喷嘴的纵向轴线之间的角度中的至少一者。

此外，上述系统可以是较大颗粒生产系统的部件。这种颗粒生产系统可以包括一个或多个如上所述的喷嘴组件、位于每个喷嘴的孔口附近的声波能源、与一个或多个喷嘴组件连通的一个或多个颗粒过滤系统、以及与一个或多个颗粒过滤系统连通的一个或多个颗粒收集装置。在一个示例中，一个或多个颗粒过滤系统包括串联颗粒过滤系统，其包括至少一个高压收获过滤器系统和与收获过滤器串联且在其下游的至少一个低压收集过滤器系统。在这种示例中，颗粒生产系统可以包括至少两个颗粒收获过滤器、两个颗粒收集过滤器和两个收集装置。

在另一方面，本发明提供了通过本发明的任何实施方式或实施方式组合的方法制备的化合物颗粒。

实施例

材料和方法

原始紫杉醇和多西他赛分别购自phytonbiotech公司(加拿大不列颠哥伦比亚)的批号fp2-15004和dt7-14025。两者都以原始形式表征。使用deco-pbm-v-0.41球磨机(deco公司)完成两种药物的研磨。两种化合物的研磨条件如下：

球尺寸＝5mm

每分钟转速(rpm)＝600

处理时间＝60分(min)

室内温度。

紫杉醇颗粒的制备

在丙酮中制备65mg/ml紫杉醇的溶液。bete雾化喷嘴(betefognozzle公司)和声波探头(qsonica公司，型号q700)定位在结晶室中相距约8mm。将具有约100nm孔的不锈钢筛网过滤器附接到结晶室以收集沉淀的紫杉醇纳米颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的结晶室中，并在约38℃和24kg/小时的流速下达到约1200磅/平方英尺(psi)。将声波探头在20khz频率下调节到总输出功率的60％。通过喷嘴以4.5ml/分钟的流速泵送含有紫杉醇的丙酮溶液约36小时。三次独立运行所产生的紫杉醇纳米颗粒的平均数加权平均大小为0.81μm，平均标准偏差为0.74μm。

多西他赛颗粒的制备

在乙醇中制备79.32mg/ml多西他赛的溶液。喷嘴和声波探头定位在可加压腔室中相距约9mm，将具有约100nm孔的不锈钢筛网过滤器附接到可加压腔室以收集沉淀的多西他赛纳米颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的可加压腔室中，并在约38℃和68标准升/分(slpm)的流速下达到约1200磅/平方英尺(psi)。将声波探头在20khz频率下调节到总输出功率的60％。通过喷嘴以2ml/分钟的流速泵送含有多西他赛的乙醇溶液约95分钟。当将混合物泵送通过不锈钢筛网过滤器时，从超临界二氧化碳中收集沉淀的多西他赛团聚物和颗粒。将含有多西他赛纳米颗粒的过滤器打开，并从过滤器中收集所得产物。

三次独立乙醇运行所产生的多西他赛纳米颗粒的平均数加权平均大小为0.82μm，平均标准偏差为0.66μm。

粒度分析

通过光阻法和激光衍射方法分析粒度。粒度系统accusizer780sis系统用于光阻法，shimadzusald-7101用于激光衍射方法。使用0.10％(w/v)十二烷基硫酸钠(sds)水溶液作为分散剂来分析紫杉醇纳米颗粒。使用isoparg作为分散剂来分析多西他赛纳米颗粒。

通过向含有约4mg紫杉醇颗粒的玻璃小瓶中加入约7ml过滤的分散剂来制备紫杉醇悬浮液。将小瓶涡旋约10秒，然后在声波浴中进行声波处理约1分钟。如果样品已经悬浮，则制备紫杉醇悬浮液与0.1％sds溶液的1:1溶液，涡旋10秒，并在声波浴中声波处理1分钟。

通过向含有约4mg多西他赛颗粒的塑料小瓶中加入约7ml过滤的分散剂来制备多西他赛悬浮液。将小瓶涡旋约10秒，然后在声波浴中声波处理约2分钟。该悬浮液用于激光衍射分析。将未使用的悬浮液倒入125ml不含颗粒的塑料瓶中，然后用过滤的分散剂将其填充至约100ml。将悬浮液涡旋约10秒，然后在声波浴中声波处理约2分钟。该稀释的悬浮液用于光阻法分析。

在accusizer780sis上分析颗粒之前首先进行背景测试。使用蠕动泵将空白悬浮液从储存器中泵出然后通过0.22μmmillipore过滤器并进入瓶子，以使新的无颗粒塑料瓶填充有空白悬浮液。进行背景分析以确保(颗粒/ml)的计数低于100(颗粒/ml)。根据溶液的浓度将少量紫杉醇悬浮液(5-100μl)从背景测试移液到塑料瓶中，并用约100ml分散剂填充，并开始分析。在整个分析期间监测计数并添加紫杉醇溶液以达到和/或保持6000-8000(颗粒计数/ml)。一旦分析完成，移除背景数据，并移除任何少于四个计数的测量。

为了使用批处理室分析sald-7101上的颗粒，通过选择手动测量开始分析。折射率设定为1.5至1.7。用刚好经过蚀刻线的过滤分散剂填充批处理室。运行空白测量。根据低至100μl溶液的浓度吸取少量api(紫杉醇或多西他赛)悬浮液，通常＜1ml，并根据需要进入批处理室，以获得在0.15和0.2吸光度单位之间的可接受的吸光度。执行测量，并且选择具有最高置信水平的结果图表；自动说明背景。

比表面积(bet)分析

将已知质量为200和300mg之间的分析物加入到30ml样品管中。然后将装载管安装到porousmaterials公司的(型号bet-202a)。然后使用软件包进行自动化测试，随后计算每个样品的表面积。

体积密度分析

通过塑料称量漏斗在室温下将紫杉醇或多西他赛颗粒制剂加入到10ml称量量筒中。测量药物的质量精确至0.1mg，确定体积精确到0.1ml并计算密度。

溶解研究

紫杉醇

通过将材料和小珠在小瓶中翻转约1小时而将约50mg材料(即原始紫杉醇、研磨紫杉醇或紫杉醇颗粒)涂布在约1.5g的1mm玻璃珠上。将小珠转移至不锈钢网状容器中并在37℃、ph7下置于含有甲醇/水50/50(v/v)介质的溶解浴中，并以75rpm运行的usp装置ii(桨式)。在10、20、30、60和90分钟时，移除5ml等分试样，通过0.22μm过滤器过滤，并在uv/vis分光光度计的227nm处分析。将样品的吸光度值与溶解介质中制备的标准溶液的吸光度值进行比较，以确定溶解物质的量。

多西他赛

将约50mg的材料(即原始多西他赛、研磨多西他赛或多西他赛颗粒)在37℃、ph7下直接置于含有甲醇/水15/85(v/v)介质的溶解浴中，并以75rpm运行usp装置ii(桨式)。在5、15、30、60、120和225分钟时，移除5ml等分试样，通过0.22μm过滤器过滤，并在uv/vis分光光度计的232nm处分析。将样品的吸光度值与溶解介质中制备的标准溶液的吸光度值进行比较，以确定溶解物质的量。

结果

使用上述方案及其变型(即改变喷嘴、过滤器、声波能源、流速等)产生的颗粒的比表面积在22和39m²/g之间。图1示出了使用本发明的方法产生的示例性颗粒。相比之下，原始紫杉醇的比表面积测量为7.25m²/g(图2)，而根据美国专利第5833891号和第5874029号的方法制备的紫杉醇颗粒的范围为11.3至15.58m²/g。表1中示出了使用本发明的方法产生的示例性粒度。

表1

在下表2和3中提供了对于原始药、研磨药物颗粒和通过本发明的方法生产的药物颗粒的体积密度、ssa和溶解速率(如上所述进行的)的比较研究。表4和5分别提供了紫杉醇和多西他赛材料的完全溶解时间过程。

表2

表3

表4：紫杉醇溶解时间过程

表5：多西他赛溶解时间过程

应该理解的是，这里描述的布置仅仅是为了示例的目的。这样，本领域的技术人员将认识到，可以替代地使用其它布置和其它元件(例如机器、接口、功能、顺序和功能分组等)，并且根据期望结果可以完全省略一些元件。此外，所描述的许多元件是功能整体，其可以实现为离散或分布的组件或者以任何合适的组合和位置与其它组件结合，或者可以组合描述为独立结构的其它结构元件。

虽然本文已经公开了各个方面和实施方式，但是其它方面和实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。本文公开的各个方面和实施方式是用于说明的目的，而不旨在限制，真正的范围由所附权利要求连同与这些权利要求等同的全部范围表明。还应该理解的是，本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施方式的目的，而不旨在限制。

由于可以对所描述的示例进行许多修改、变化和改变，所以在前面的描述中以及在附图中示出的所有内容都解释为说明性的而不是限制性的。此外，应该理解的是，以下条款(以及条款的任何组合)进一步描述了本说明书的各个方面。