本发明涉及催化有机合成领域，具体地说，涉及一种季戊四醇支载的脯氨酸催化剂及其制备方法及应用。
背景技术：
在众多有机催化剂中，手性脯氨酸催化剂因其在诸多不对称有机合成反应中表现出来的高效能和高立体选择性而受到广泛关注，然而手性脯氨酸催化剂催化不对称反应，用量较大，且难回收利用。为此，科研工作者们选择将手性脯氨酸催化剂负载到不同的载体上，利用载体便于回收的性质，方便地将负载的催化剂分离、提纯并重复使用。
季戊四醇分子内有多个羟基、分子量很小，比其它载体如聚苯乙烯、改性硅胶、peg等有着更高的负载量和更准确的分子结构。具有类树状化合物结构的季戊四醇有可能在不进行代数增长的情况下，就拥有和传统树状化合物载体相同的功能作用。季戊四醇作为载体的一种，与聚乙二醇、聚苯乙烯等传统载体相比，具有较大的支载量，且能通过沉淀、过滤的方式从催化反应中简单回收，是十分理想的可溶性催化剂载体。本发明将手性脯氨酸支载在季戊四醇载体上，旨在解决手性脯氨酸催化剂的回收利用问题、强化催化效能。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种季戊四醇支载的脯氨酸催化剂及其制备方法及应用。
本发明提供的季戊四醇支载的脯氨酸催化剂，为季戊四醇支载的l-脯氨酸、季戊四醇支载的d-脯氨酸、双季戊四醇支载的l-脯氨酸和双季戊四醇支载的d-脯氨酸，其结构如下所示：
本发明还提供所述季戊四醇支载的脯氨酸催化剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a.n-boc-4-羟基脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯在碱作用下制备4-对甲苯磺酸酯基-n-boc-脯氨酸甲酯；
b.单（双）季戊四醇与对甲苯磺酰氯在碱作用下制备单（双）季戊四醇对甲苯磺酸酯；
c.4-对甲苯磺酸酯基-n-boc-脯氨酸甲酯与对苯二酚在碱作用下发生反应，得到4-对羟基苯氧基-n-boc-脯氨酸甲酯；
d.4-对羟基苯氧基-n-boc-脯氨酸甲酯在碱作用下与单（双）季戊四醇对甲苯磺酸酯反应制备单（双）季戊四醇支载的n-boc-脯氨酸甲酯；
e.单（双）季戊四醇支载的n-boc-脯氨酸甲酯经脱boc基，再经naoh皂化制得季戊四醇支载的脯氨酸催化剂。
其合成路线如下所示：
在上述季戊四醇支载的脯氨酸催化剂的制备方法中，所述的步骤a和b中的碱为吡啶，三乙胺；所述的步骤c和d中的碱为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠；所述的步骤c中的4-对甲苯磺酸酯基-n-boc-脯氨酸甲酯与对苯二酚的摩尔比为1:1；所述的步骤e中单（双）季戊四醇支载的n-boc-脯氨酸甲酯脱boc保护基试剂为氯化氢与有机溶剂的饱和溶液，三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
在上述催化剂催化的不对称aldol，mannich反应完毕，在反应体系中加入乙醚或石油醚，催化剂可析出，经过滤、纯化回收并可反复利用6次，催化活性不减。
本发明还提供了所述季戊四醇支载的脯氨酸催化剂的应用。所述的催化剂在极性溶剂中催化不对称aldol，mannich反应。
在上述应用中，将催化剂和醛、醛或醛、酮溶于极性溶剂溶液中，室温下搅拌一定时间，加入乙醚或石油醚，过滤，回收催化剂，滤液浓缩，纯化，得到相应的aldol产物。其反应式如下所示：
式中，r1，r2，r3各自独立为h，烷基。
将催化剂和醛、酮、对甲氧基苯胺或醛、醛、对甲氧基苯胺溶于极性溶剂中，室温下搅拌一定时间，加入乙醚或石油醚，过滤，回收催化剂，滤液浓缩，纯化，得到相应的mannich产物。其反应式如下所示：
式中，r1，r2，r3各自独立为h，烷基。
本发明的有益效果主要体现在：涉及的季戊四醇支载的脯氨酸催化剂合成路线简单，收率高，应用广，可以催化多种底物的不对称aldol，mannich反应。产物收率高，对映选择性好，催化剂易回收，循环利用6次，催化活性不变。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1-4说明的是所述季戊四醇支载的脯氨酸催化剂的合成。
实施例5-9说明的是所述季戊四醇支载的脯氨酸催化剂在不对称aldol，mannich等反应中的应用。
实施例1
季戊四醇支载的l-脯氨酸催化剂（1）的制备：
将1.66g(14mmol)对甲苯磺酰氯加入100ml反应瓶内，再加13ml干燥的吡啶，室温搅拌至固体全部溶解，将体系温度降至5℃左右，分批次加入2.33g(12mmol)l-n-boc-4-羟基脯氨酸甲酯，室温搅拌8h。向体系中加入10ml水，搅拌2h，抽滤，柱层析纯化，得到l-4-对甲苯磺酸酯基-n-boc-脯氨酸甲酯，收率69.5%。将2.04g(10.7mmol)对甲苯磺酰氯加入250ml反应瓶内,再加13ml干燥的吡啶，室温搅拌至固体全部溶解，冰浴将体系温度降至5℃左右，分批次加入0.34g(2.5mmol)单季戊四醇，室温搅拌8h。向体系中加入50ml水，反应2h，抽滤，固体用水洗涤，二氯甲烷溶解，甲醇沉淀，得到白色粉末状季戊四醇磺酸酯1.45g，收率78%。mp:148.5-150℃。
将3.99g(10mmol)l-4-对甲苯磺酸酯基-n-boc-脯氨酸甲酯、1.10g(10mmol)对苯二酚和3.9g(12mmol)碳酸铯加入到10ml干燥的dmf中，60℃反应24h，稀盐酸调ph3，减压蒸除溶剂，加10mlch2cl2溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化，得到l-4-对羟基苯氧基-n-boc-脯氨酸甲酯，收率87%。
将16.17g(48mmol)l-4-对羟基苯氧基-n-boc-脯氨酸甲酯、7.69g(10mmol)季戊四醇磺酸酯和16.9g(52mmol)碳酸铯加入到100ml干燥的dmf中，60℃反应24h，减压蒸除溶剂，加100mlch2cl2溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，真空干燥，得到季戊四醇支载的l-n-boc-脯氨酸甲酯，收率82%。
将5g季戊四醇支载的l-n-boc-脯氨酸甲酯加入到50ml氯化氢的二氯甲烷饱和溶液中，0℃搅拌3h，减压蒸干，残渣再加入1mol/l的naoh溶液20ml，室温搅拌1h，稀盐酸调ph6.3，减压浓缩至原体积的三分之一，加入乙醚，析出沉淀，过滤，乙醚洗涤，真空干燥，得到季戊四醇支载的l-脯氨酸催化剂（1），收率78%。
实施例2
季戊四醇支载的d-脯氨酸催化剂（2）的制备：
用d-4-羟基脯氨酸代替l-4-羟基脯氨酸，操作按实施例1，得到季戊四醇支载的d-脯氨酸催化剂（2），收率80%。
实施例3
双季戊四醇支载的l-脯氨酸催化剂（3）的制备：
用0.56g(2.5mmol)双季戊四醇代替0.34g(2.5mmol)单季戊四醇，用3.06g(16.0mmol)对甲苯磺酰氯代替2.04g(10.7mmol)对甲苯磺酰氯，操作按实施例1，制备双季戊四醇磺酸酯，收率79%；
用24.25g(72mmol)l-4-对羟基苯氧基-n-boc-脯氨酸甲酯、11.51g(10mmol)双季戊四醇磺酸酯和27.95g(86mmol)碳酸铯代替16.17g(48mmol)l-4-对羟基苯氧基-n-boc-脯氨酸甲酯、7.69g(10mmol)季戊四醇磺酸酯和16.9g(52mmol)碳酸铯，操作按实施例1，制备双季戊四醇支载的l-n-boc-脯氨酸甲酯，收率81%。
用双季戊四醇磺酸酯和双季戊四醇支载的l-n-boc-脯氨酸甲酯按实施例1制备双季戊四醇支载的l-脯氨酸催化剂（3）。
实施例4
双季戊四醇支载的d-脯氨酸催化剂（4）的制备：
用d-4-羟基脯氨酸代替l-4-羟基脯氨酸，操作按实施例3，得到双季戊四醇支载的d-脯氨酸催化剂（4）。
实施例5
4-羟基-4-(4’-硝基苯基)-2-丁酮的制备：
将季戊四醇支载的l-脯氨酸（1）20mg加入2ml丙酮和5mldmso中，加入4-硝基苯甲醛151mg（1mmol），室温反应10h，加石油醚20ml，过滤，石油醚洗涤，回收催化剂（1），滤液浓缩，硅胶层析柱分离产物（淋洗剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1），得aldol产物4-羟基-4-(4’-硝基苯基)-2-丁酮200mg,收率68%,[α]d25=+60˚(c1,chcl3),e.e.:76%,mp:60-62.5℃。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ2.22(s,3h),2.85(m,2h),3.57(d,j=3.3hz,1h),5.27(m,1h),7.54(d,j=8.7hz,2h),8.21(d,j=8.7hz,2h)。
将l-脯氨酸30mg加入2ml丙酮和5mldmso中，加入4-硝基苯甲醛151mg（1mmol），室温反应4h，滤液浓缩，硅胶层析柱分离产物（淋洗剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1），得aldol产物4-羟基-4-(4’-硝基苯基)-2-丁酮200mg,收率68%,e.e.:76%
实施例6
4-(4-甲氧基苯胺基)-4-(4-硝基苯基）-丁酮-2的制备：
称取双季戊四醇支载的l-脯氨酸（3）25mg、4-硝基苯甲醛755mg(5mmol)、4-甲氧基苯胺615mg(5mmol)和丙酮/dmf（1:4）加入50ml反应瓶中，4℃搅拌12h，加乙醚20ml，过滤，乙醚洗涤，回收催化剂（3），滤液用饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水na2so4干燥，减压浓缩，硅胶层析柱分离产物（淋洗剂：石油醚：乙酸乙酯=3：1），得到mannich产物4-(4-甲氧基苯胺基)-4-(4-硝基苯基）-丁酮-2，收率50%，[α]d25=-81.7˚(c1,chcl3),ee:94%;mp:164-168℃;1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ2.13(s,3h),2.93（d,2h）,3.69(s,3h),4.85(t,j=6.3hz,1h),6.44(m,2h),6.67(m,2h),7.54(m,2h),8.16(m,2h)。
实施例7
（3r,4r,5r,6s)-6-乙基-3,5-二甲基-四氢-2h-吡喃-2,4-二醇的制备：
称取季戊四醇支载的l-脯氨酸（1）20mg、丙醛580mg(10mmol)和5mldmf加入反应瓶中，4℃搅拌24h，加乙醚20ml，过滤，乙醚洗涤，回收催化剂（1），有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化，得aldol加成产物。该产物中加入5mldmf，季戊四醇支载的d-脯氨酸（2）20mg和丙醛580mg(10mmol)，4℃搅拌24h，加乙醚20ml，过滤，乙醚洗涤，回收催化剂（2），有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离产物（淋洗剂：石油醚：乙酸乙酯=2：1），得到己糖类aldol产物（3r,4r,5r,6s)-6-乙基-3,5-二甲基-四氢-2h-吡喃-2,4-二醇，总收率33%，[α]d25=-10.7˚(c2,chcl3),ee:>99%；1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ0.95(m,6h),1.06(d,j=7.2hz,3h),1.47(m,2h),1.63(m,2h),2.09(m,1h),2.58(bs,1h)。
实施例8
（2r,3r)-3-甲酰基-2-（4-甲氧苯胺基）壬基-5-烯乙酸乙酯的制备：
称取双季戊四醇支载的d-脯氨酸（4）20mg，2-（4-甲氧苯基亚胺）乙酸乙酯2.07g(10mmol)，5-烯壬醛1.69g(10mmol)和10mlthf/h2o（9:1）加入反应瓶中，室温搅拌24h，加乙醚20ml，过滤，乙醚洗涤，回收催化剂（4），滤液浓缩，硅胶层析柱分离产物（淋洗剂：石油醚：乙酸乙酯=4：1），得到mannich-烯丙基化产物（2r,3r)-3-甲酰基-2-（4-甲氧苯胺基）壬基-5-烯乙酸乙酯，收率89%，dr>19:1(syn/anti),ee:>99%；1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ0.96(s,3h),1.30(s,3h),1.31-1.35(m,6h),1.97-2.38(m,4h),3.25(m,1h),3.67(m,1h),3.73(s,3h),4.1(t,2h),5.48(m,2h),6.32-6.56(m,4h),9.72(s,1h)。
实施例9
催化剂的循环使用性能测试：
以催化剂双季戊四醇支载的d-脯氨酸（4）为例，操作与实施例8的方法相同，只是催化剂回收后，溶于一定体积的乙酸乙酯中，再加乙醚沉淀，过滤纯化1次，干燥后，循环用于2-（4-甲氧苯基亚胺）乙酸乙酯和5-烯壬醛的不对称mannich-烯丙基化反应（表1）。结果显示，催化剂循环利用6次，活性不减。催化剂（2-4）具有同样的循环使用效果。