一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法。
背景技术：
艾托拉嗪作为5-ht1a/5-ht1b受体激动剂，具有预防和治疗左旋多巴(l-dopa)诱发的迟发性运动障碍(lid)、注意力不足过动症等功效；另外艾托拉嗪也是s-15535(施维雅公司研发代码)药物和lecozotan药物的前体。艾托拉嗪cas号为98224-03-4，分子量为220.121g/mol，分子式为c12h16n2o2，结构式如式(1)所示：目前艾托拉嗪的主要研发方向在于艾托拉嗪联合用药及其新适应症的开发，其合成方法未有改进。湘潭大学李春明等人(化学研究与应用，2009,21(3):419-422,艾托拉嗪的合成)对现有技术中艾托拉嗪的合成做了综述，目前主流合成方法以邻苯二酚为原料,先硝化,再还原,最后用双(2-氯乙基)胺盐酸盐关环,生成艾托拉嗪；反应路线如scheme1所示：目前3-硝基邻苯二酚有工业化产品出售，所以制药企业无需自制3-硝基邻苯二酚。但3-硝基邻苯二酚与1,2-二卤代乙烷缩合制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑收率较低，李春明等人对反应温度和反应时间做了详尽的优化，最终收率仅为70％左右，且后处理过程中较为繁琐，需对高沸点溶剂氮氮二甲基甲酰胺进行浓缩(沸点153℃)且经过柱层析来进行纯化。cn102093364b中改变了3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷的投料摩尔比及其后处理方式，但收率降为了62％，而且后处理同样需要柱层析纯化。所以开发一种操作简便、收率较高的方法来制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑不仅降低艾托拉嗪的生产成本，而且能够减轻患者用药成本，具有重要意义。技术实现要素：本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法，本发明以六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，制备出类水滑石，最后经过磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石可催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑，采用本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石催化反应收率高达85％以上，且催化反应条件温和、后处理简便。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种磷酸氢二钾改性的类水滑石的制备方法，包括以下步骤：1)150mmol六水合硝酸镍、50mmol九水合硝酸铝和100mmol的四水合硝酸钙溶于200ml去离子水中形成第一混合液；2)将350mmol氢氧化钠和100mmol碳酸钠溶于200ml去离子水中形成第二混合液；3)将第二混合液升温至40-60℃搅拌，在1000rpm的转速下滴加第一混合液至第二混合液中，控制第一混合液的滴加速度在1-2h内完成滴加；4)第一混合液滴加结束后升温至70-80℃继续搅拌1-2h，然后停止搅拌，保温老化18-24h，降温至室温、过滤、水洗至滤液成中性后，70-80℃下干燥至恒重，然后在300-600℃下煅烧得类水滑石；5)将1.0g类水滑石置于100ml浓度为20-50mmol/l的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重得磷酸氢二钾改性的类水滑石。优选的，步骤4)在500-550℃下煅烧得类水滑石；高温煅烧不仅可以使材料由镍铝的氢氧化物形态转变为对应的氧化物形态，而且煅烧温度影响类水滑石的形貌及其比表面积和材料孔径，从而影响后续催化性能；优选的，步骤5)中磷酸氢二钾水溶液的浓度为35mmol/l；本发明采用磷酸氢二钾对类水滑石进行改性，改性后提高了类水滑石的催化活性；优选的，重复步骤5)中操作进行第二次改性；即将干燥至恒重所得磷酸氢二钾改性的类水滑石1.0g置于100ml浓度为20-50mmol/l的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重。根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种磷酸氢二钾改性的类水滑石的用途，在无机碱和极性非质子溶剂的存在下，用于催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑，反应方程式如scheme2所示：优选的，所述在无机碱和极性非质子溶剂的存在下，用于催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑具体步骤为：1)将3-硝基-1,2-邻苯二酚、无机碱置于极性非质子溶剂中搅拌得3-硝基-1,2-邻苯二酚溶液；2)将1,2-二溴乙烷溶于极性非质子溶剂中，加入磷酸氢二钾改性的类水滑石搅拌均匀后升温至70℃以上，在氮气的保护下滴加3-硝基-1,2-邻苯二酚溶液，滴加结束后保温反应；3)hplc检测3-硝基-1,2-邻苯二酚不再转化时，停止反应，降温至室温，过滤去除磷酸氢二钾改性的类水滑石得反应滤液；4)反应滤液进行后处理得5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑。优选的，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述无机碱与3-硝基-1,2-邻苯二酚摩尔量之比为2.1-3.0:1；优选的，所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜(dmso)、氮氮二甲基甲酰胺(dmf)、氮甲基吡咯烷酮(nmp)或液态聚乙二醇(peg，如peg-200，peg-300，peg-400)中的一种或两种及其两种以上的混合液；优选的，所述磷酸氢二钾改性的类水滑石用量为3-硝基-1,2-邻苯二酚重量的5-40％wt；优选的，所述3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷的摩尔比为1:1.05-1.2。本发明步骤4)所述的后处理是指采用浓缩结晶、滴加反溶剂结晶、重结晶、萃取浓缩等常规方法将5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑从反应滤液中分离出来，具体方法本领域技术人员可根据不同方法获得的目标产品的质量和收率进行选择和优化。本发明首次采用六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，经磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；本发明利用磷酸氢二钾改性的类水滑石中的碱性和层间阴离子的可交换性用于催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑。本发明具有如下优点：1)本发明首次采用六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，经磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；2)本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石可有效催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑，收率高达85％以上；3)本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石用于催化反应操作简便，且可以通过简单过滤即可将催化剂从反应体系中分离，可回收套用；4)催化反应回收后的磷酸氢二钾改性的类水滑石可通过煅烧后采用磷酸氢二钾再次改性使催化活性活化，降低了催化剂成本。附图说明图1为本发明制备的类水滑石(简写为ht)、磷酸氢二钾改性的类水滑石(简写为k2hpo4/ht)及其磷酸氢二钾改性的类水滑石(re-k2hpo4/ht)的傅里叶变换红外光谱图；图2为本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石(re-k2hpo4/ht)的扫描电子显微镜图。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。hplc检测方法：色谱柱agilentc18；体积比流动相a/b＝40/60，流动相a为ph＝5.5的磷酸盐水溶液，流动相b为乙腈，分析时间为35min；检测波长为235nm，流速为1.0ml/min。实施例1按如下步骤，制备磷酸氢二钾改性的类水滑石：1)150mmol六水合硝酸镍、50mmol九水合硝酸铝和100mmol的四水合硝酸钙溶于200ml去离子水中形成第一混合液；2)将350mmol氢氧化钠和100mmol碳酸钠溶于200ml去离子水中形成第二混合液；3)将第二混合液升温至40-60℃搅拌，在1000rpm的转速下滴加第一混合液至第二混合液中，控制第一混合液的滴加速度在1-2h内完成滴加；4)第一混合液滴加结束后升温至70-80℃继续搅拌1-2h，然后停止搅拌，保温老化18-24h，降温至室温、过滤、水洗至滤液成中性后，70-80℃下干燥至恒重，然后在500-550℃下煅烧2h得类水滑石；5)将1.0g类水滑石置于100ml不同摩尔浓度的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重得磷酸氢二钾改性的类水滑石。本发明研究了磷酸氢二钾水溶液摩尔浓度及其处理次数(即重复步骤5)中的操作对类水滑石采用磷酸氢二钾水溶液多次处理)对制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石催化活性的影响；本发明以不同条件制备出的磷酸氢二钾改性的类水滑石为催化剂，采用(化学研究与应用，2009,21(3):419-422，艾托拉嗪的合成)中的反应条件进行磷酸氢二钾改性的类水滑石催化活性的评估，试验方法如下：50ml三口烧瓶中加入溶剂dmf20ml，1,2-二溴乙烷(3g，15.5mmol)，碳酸钾(5.34g，38.7mmol)，3-硝基-1,2-邻苯二酚(2.0g，12.9mmol)，催化剂(0.2g)，在氮气氛围下于100-110℃搅拌反应，hplc检测反应体系中3-硝基-1,2-邻苯二酚摩尔量不再变化时，统计各反应体系中3-硝基-1,2-邻苯二酚的转化率(反应消耗的3-硝基-1,2-邻苯二酚摩尔量与原始摩尔量的百分比)及其5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑产品的选择性(产物5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑生成摩尔量与原料3-硝基-1,2-邻苯二酚转化摩尔量的百分比)和反应时间，结果如表1所示：表1催化剂制备条件对催化性能的影响序列摩尔浓度/mmol/l次数/次反应时间/h转化率/％选择性/％1————2098.993.22101398.294.33201399.294.94301299.895.15401210095.66501210095.37351210095.98352210096.89353210096.8注：序列1中反应条件是完全按照现有技术(化学研究与应用，2009,21(3):419-422，艾托拉嗪的合成)中1.2.2部分中的试验条件进行，未添加催化剂。以上结果表明，加入磷酸氢二钾改性的类水滑石作为催化剂后，反应的时间大大缩短(序列1和2对比)，可能是由于磷酸氢二钾改性的类水滑石结构碱性促进了反应的进行，另外由于类水滑石具有层间阴离子的可交换性，可以与反应生成的溴离子进行交换，促进反应平衡向正向进行。在磷酸氢二钾改性的类水滑石制备过程中，磷酸氢二钾的浓度及其处理次数对原料的转化率和目标产物的选择性均有影响，尤其是对目标产物选择性影响较大，在采用35mmol磷酸氢二钾水溶液处理两次后可实现转化率100％、选择性96.8％。实施例2磷酸氢二钾改性的类水滑石最优制备工艺：1)150mmol六水合硝酸镍、50mmol九水合硝酸铝和100mmol的四水合硝酸钙溶于200ml去离子水中形成第一混合液；2)将350mmol氢氧化钠和100mmol碳酸钠溶于200ml去离子水中形成第二混合液；3)将第二混合液升温至40-60℃搅拌，在1000rpm的转速下滴加第一混合液至第二混合液中，控制第一混合液的滴加速度在1-2h内完成滴加；4)第一混合液滴加结束后升温至70-80℃继续搅拌1-2h，然后停止搅拌，保温老化18-24h，降温至室温、过滤、水洗至滤液成中性后，70-80℃下干燥至恒重，然后在500-550℃下煅烧得类水滑石(简写为ht)；5)将1.0g类水滑石置于100ml35mmol/l的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重得磷酸氢二钾改性的类水滑石(简写为k2hpo4/ht)；将恒重得磷酸氢二钾改性的类水滑石1.0g置于100ml35mmol/l的磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重得磷酸氢二钾改性的类水滑石(re-k2hpo4/ht)。制备的类水滑石(简写为ht)、磷酸氢二钾改性的类水滑石(简写为k2hpo4/ht)及其磷酸氢二钾改性的类水滑石(re-k2hpo4/ht)采用傅里叶变换红外光谱进行检测，如图1所示。磷酸氢二钾改性的类水滑石(re-k2hpo4/ht)进行扫描电子显微镜进行检测，如图2所示；图2中可以看出本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石为微米级不规则的层状结构。实施例3选取实施例2制备的re-k2hpo4/ht作为催化剂，本发明研究了不同溶剂、不同碱的种类对反应的影响，方法如下：1)将3-硝基-1,2-邻苯二酚(10mmol，1.55g)、无机碱(30mmol)置于20ml溶剂中搅拌得3-硝基-1,2-邻苯二酚溶液；2)将1,2-二溴乙烷(11mmol，2.07g)溶于10ml溶剂中，加入催化剂(3-硝基-1,2-邻苯二酚重量的1.0％wt-40％wt)搅拌均匀后升温至100-110℃，在氮气的保护下滴加3-硝基-1,2-邻苯二酚溶液，滴加结束后保温反应；3)hplc检测3-硝基-1,2-邻苯二酚不再转化时，停止反应，统计各反应体系的反应时间及其底物转化率、目标产物选择性，结果见表2所示：表2不同反应条件对反应的影响以上结果表明，极性非质子溶剂对反应的转化率具有重要影响，以dmso作为反应溶剂为宜；碱的种类对反应影响较小，本发明以k2co3；催化剂用量对反应影响较大，催化剂加入量过少，目标产物选择性低，是由于在3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应过程中，存在邻苯二酚与1,2-二溴乙烷的1个位点生成醚的中间态，即未进行关环反应；随着催化剂的用量增加，选择性大大提高也说明了副产物为中间态。实施例4以实施例2制备的re-k2hpo4/ht作为催化剂、k2co3作为碱、dmso作为反应溶剂，对反应进行放大，方法如下：1)将3-硝基-1,2-邻苯二酚(1mol，155g，hplc纯度为99.86％南京康满林化工实业有限公司)、k2co3(2.5mol，345.5g)置于2ldmso溶剂中在40-45℃搅拌2h后置于5l恒压滴液漏斗中得3-硝基-1,2-邻苯二酚溶液；2)5l双层玻璃反应釜中加入1,2-二溴乙烷(1.1mol，206.6g)、500mldmso，加入催化剂(27.9g，18％wt)升温至120℃，在氮气的保护下滴加3-硝基-1,2-邻苯二酚溶液，滴加结束后保温反应；3)反应3h后hplc检测反应完全(转化率99.8％，选择性99.1％)，停止反应，降温至室温，过滤去除磷酸氢二钾改性的类水滑石得反应滤液；4)反应滤液中加入800ml纯化水搅拌均匀后升温至50-55℃，然后滴加2.5l正庚烷至反应体系中，滴加过程中反应滤液中不断析出固体，滴加结束后降温至室温、过滤、45℃下真空干燥至恒重得154.0g浅黄色固体，hplc检测纯度为99.83％；取少量样品进行核磁鉴定；1h-nmr(400mhz,cdci3)δppm7.49-7.50(dd,1h,j＝1.6hz,8.4hz),7.09-7.12(dd,1h,j＝1.6hz,8.4hz),6.88-6.92(t,1h,j＝8.4hz),4.40-4.42(m,2h),4.34-4.36(m,2h).实施例5将实施例4过滤所得磷酸氢二钾改性的类水滑石按照实施例4的方法进行回收套用试验(反应规模为3-硝基-1,2-邻苯二酚10mmol，其余物料等比例缩小)，回收套用次数对催化性能的影响见表3所示：表3催化剂套用次数与催化性能的关系循环次数1234转化率/％99.298.892.678.6选择性/％99.199.099.199.1注：以上转化率和选择性是反应平衡后反应液数据。催化剂套用结果表明，随着催化剂套用次数的增加，底物的转化率有所下降，尤其是第四次套用时3-硝基-1,2-邻苯二酚的转化率仅为78.6％，但未对目标产物的选择性产生影响。多相催化剂失活一般是由于有机小分子使催化剂孔道堵塞、催化活性组分流失等原因造成的，以套用3次后的催化剂为研究对象，本发明尝试了以下几种方法进行活化：方法a：有机溶剂超声将回收套用后的磷酸氢二钾改性的类水滑石浸渍在dmso中于50-60℃下超声过夜(12h)，然后过滤、在70-80℃下真空干燥至恒重得活化后的催化剂；将活化后的催化剂采用实施例4中的方法进行催化反应，底物转化率为83.2％，选择性为99.0％。方法b：有机溶剂超声&高温煅烧将回收套用后的磷酸氢二钾改性的类水滑石浸渍在dmso中于50-60℃下超声过夜(12h)后过滤、在70-80℃下真空干燥至恒重，然后在500-550℃下煅烧2h得活化后的催化剂；将活化后的催化剂采用实施例4中的方法进行催化反应，底物转化率为85.2％，选择性为99.0％。方法c：有机溶剂超声&磷酸氢二钾改性将回收套用后的磷酸氢二钾改性的类水滑石浸渍在dmso中于50-60℃下超声过夜(12h)后过滤、在70-80℃下真空干燥至恒重，然后取1.0g置于100ml35mmol/l磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重得活化后的催化剂；将活化后的催化剂采用实施例4中的方法进行催化反应，底物转化率为85.2％，选择性为99.0％。方法d：有机溶剂超声&磷酸氢二钾改性&高温煅烧将回收套用后的磷酸氢二钾改性的类水滑石浸渍在dmso中于50-60℃下超声过夜(12h)后过滤、在70-80℃下真空干燥至恒重，然后取1.0g置于100ml35mmol/l磷酸氢二钾水溶液中，搅拌形成悬浮液，然后回流8-12h，自然降温至室温、过滤，在60-80℃下减压干燥至恒重，然后在200-220℃下煅烧2h得活化后的催化剂；将活化后的催化剂采用实施例4中的方法进行催化反应，底物转化率为99.2％，选择性为99.0％。尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。当前第1页12