用于膜乳化控制的液滴产生的错流组件和方法与流程

本发明涉及一种用于通过膜乳化来控制液滴产生的新型错流组件。

更具体地，本发明涉及一种用于通过膜乳化来控制液滴产生的新型错流组件，所述组件在高通过量或通量(每小时每平方米的升数或l/m²/h或lmh)下提供具有良好变异系数(cv)的液滴。

背景技术：

用于产生水包油或油包水的乳液或者多种乳液诸如水-油-水和油-水-油或者含有固体或液体的小尺寸胶囊的分散体的设备和方法在经济上具有重要意义。此类设备和方法用于各种行业中，例如用于产生乳膏、洗液、药物产品(例如，用于延迟释放药物产品的微囊)、杀虫剂、涂料、清漆、涂抹食品和其他食品。

在多种情况下，希望将颗粒包封在另一种相的覆盖物中，诸如壁或壳材料(微囊)中，以形成对在其施用过程中容易溶解或反应太快的成分的屏障。一个这种实例是延迟释放药物产品。

在许多应用中，希望使用相当一致的液滴或分散体尺寸。

仅通过举例的方式，在控制释放药物产品的情况下，较窄的一致微囊尺寸可以使得包封产品的释放可预测；而较宽的液滴尺寸分布可能导致产品从细颗粒中快速释放(由于它们的表面积与体积比较高)以及从较大颗粒中缓慢释放，这是不希望的。然而，应当理解，在一些情况下，可能希望具有受控的微囊尺寸分布。

目前的乳液制造技术使用包括搅拌器和均化器的系统。在这类系统中，迫使具有大液滴的两相分散体通过搅拌器附近的高剪切区域或者通过阀和喷嘴以引起湍流，从而将液滴分裂成较小的液滴。然而，要控制所获得的液滴尺寸是不容易的，并且液滴直径的尺寸范围通常较大。这是在这些系统中发现的湍流波动程度以及液滴暴露于可变剪切场的结果。

当制造在其中产生半固体的分散体时，由于系统(其中高速搅拌器仅在靠近搅拌器的距离处有效)的高度非牛顿流动行为，存在另外的缺点。由于这些系统具有高表观粘度的性质，均化器的压降高，而生产率低。因此，能量消耗也高。而且，当要分散的部分是凝胶或凝固液体时，或者如果其含有固体，则这类装置不能很好地工作。设备可能被这类产品损坏。

近年来，人们对使用微过滤膜产生乳液的研究具有浓厚的兴趣。国际专利申请wo01/45830描述了一种使用旋转膜将第一相分散在第二相中的设备。

美国专利号4,201,691描述了一种用于产生多相分散体的设备，其中使要注入到不混溶连续相中的流体穿过多孔介质区域，以在不混溶连续相内产生分散体的液滴。

国际专利申请no.wo2012/094595描述了一种产生具有均匀尺寸的球形聚合物珠的方法，所述球形聚合物珠是通过使尺寸均匀的单体液滴聚合而制备的，所述单体液滴是通过将可聚合单体相在错流膜上分散到水相中而形成的。

从wo2012/094595的附图可以看出，膜中的孔是圆锥形或凹形的。圆锥形或凹形孔形状的一个缺点是液滴所经受的剪切力可能缺乏一致性。

pedros.silva等人,“azimuthallyoscillatingmembraneemulsificationforcontrolleddropletproduction”,aichejournal2015vol.00,no.00(“用于受控液滴产生的方位振荡膜乳化”，《美国化学工程师会志》，2015年，第00卷，第00期)描述了一种膜状乳化系统，该系统包括在平缓错流的连续相中周期性地方位振荡的管状金属膜。

然而，所有上述方法都包括移动系统，所述移动系统需要搅动系统或者使用机械驱动或振荡膜。

在一些现有技术的系统中，可以产生具有良好变异系数(cv)的液滴，但是仅在相对低通量的分散相(升/平方米/小时或lmh)下。

此外，在大多数已知的系统中，可以通过再循环乳液来提高生产率。然而，再循环可能导致泵和系统中存在的其他配件内的液滴损坏，从而导致对液滴尺寸分布的控制不佳。

技术实现要素：

因此，需要一种提供具有良好的变异系数(cv)的液滴同时在所需浓度下获得高通量(lmh)的系统和产生方法。这种系统或方法在大规模产生液滴时将是有利的。

因此，根据本发明的第一方面，提供了一种用于通过将第一相分散在第二相中来产生乳液或分散体的错流设备；所述错流设备包括：

外部管状套筒，该外部管状套筒设置有：第一端处的第一入口；乳液出口；以及远离第一入口并相对于第一入口倾斜的第二入口；

管状膜，该管状膜设置有多个孔并适于定位在管状套筒内部；以及

任选的插入件，该插入件适于位于管状膜内部，所述插入件包括入口端和出口端，入口端和出口端中的每一者设置有倒角区域；倒角区域设置有多个孔口和分叉板。

错流膜乳化利用连续相的流动将液滴从膜孔中分离出来。

乳液出口的位置可根据分散相的流动方向即从膜内部到外部或从膜外部到内部而变化。如果分散相的流动是从膜外部到内部，则乳液出口通常将在管状套筒的第二端处。如果分散相的流动是从膜内部到外部，则乳液出口可在侧面分支或端部处。

在本发明的一个方面，错流设备包括如本文所述的插入件，并且第一入口是连续相第一入口，第二入口是分散相入口，使得分散相从管状膜外部行进到内部。

在本发明的另一方面，错流设备不包括插入件，并且第一入口是分散相第一入口，第二入口是连续相入口，使得分散相从管状膜内部行进到外部。

当存在插入件并且管状膜定位在外部套筒内部时，插入件与管状膜之间的间隔可根据所需的液滴大小等而变化。通常，插入件将居中地位于管状膜内，使得插入件与膜之间的间隔将包括在插入件周围的任何点处尺寸相等或基本上相等的环面。因此，例如，间隔(插入件的外壁与膜的内壁之间的距离)可为约0.05至约10mm、约0.1至约10mm、约0.25至约10mm、或约0.5至约8mm、或约0.5至约6mm、或约0.5至约5mm、或约0.5至约4mm、或约0.5至约3mm、或约0.5至约2mm、或约0.5至约1mm。

当管状膜定位在外部套筒内部时，管状膜与外部套筒之间的间隔可根据所需的液滴大小等而变化。通常，管状膜将居中地位于外部套筒内，使得膜与套筒之间的间隔将包括在管状膜周围的任何点处尺寸相等或基本上相等的环面。因此，例如，间隔(膜的外壁与套筒的内壁之间的距离)可为约0.5至约10mm、或约0.5至约8mm、或约0.5至约6mm、或约0.5至约5mm、或约0.5至约4mm、或约0.5至约3mm、或约0.5至约2mm、或约0.5至约1mm。

在本发明的替代实施方案中，插入件是锥形的，使得插入件与管状膜之间的间隔可沿着膜的长度发散。间隔和发散量根据锥形插入件的梯度、所需的液滴大小、大小分布等而变化。本领域技术人员将理解，取决于锥体的方向，插入件与管状膜之间的间隔可沿着膜的长度发散或收敛。使用锥形插入件可能是有利的，因为对于特定的配方和一组流动条件，合适的锥度可使剪切保持恒定。因此，锥形插入件可用于控制液滴大小的变化，该变化是由于当乳液浓度沿着膜的长度通过其路径增加时流体特性诸如粘度的变化而引起的。

在本发明的替代实施方案中，错流设备可包括位于外部管状套筒内部的一个以上的管状膜，即多个管状膜。当设置多个管状膜时，每个膜可任选地具有位于其内部的如本文所述的插入件。多个膜被分组为彼此并排定位的一簇膜。希望的是膜不彼此直接接触。应当，膜的数量可尤其根据要产生的液滴的性质而变化。因此，仅通过举例的方式，当存在多个管状膜时，膜的数量可为2至100。

设置在外部管状套筒中的倾斜第二入口通常将包括管状套筒的分支，并且可垂直于管状套筒的纵向轴线。分支或第二入口的位置可变化，并且可取决于膜的平面。例如，如果在使用中膜的轴线在竖直平面中，则分支或第二入口可位于错流设备的顶部或底部；并且还可取决于分散相比连续相更稠密还是不那么稠密。这种布置可能是有利的，因为在注入开始时，由于存在密度差异，分散相可以稳定地置换连续相，而不是趋于混合。在一个实施方案中，分支或第二入口的位置将与入口和出口基本上等距，但是本领域技术人员将理解，该第二入口的位置可变化。提供一个以上的分支入口也在本发明的范围内。例如，使用双分支可适当地允许在灌注期间渗出连续相，或冲洗以进行清洁，或排水/通气以进行灭菌。

外部套筒的入口端和出口端通常将设置有密封组件。虽然外部套筒的入口端和出口端处的密封组件可相同或不同，但是优选地，每个密封组件都相同。

普通的o形环密封件包括在需要密封件的两个面之间压缩的o形环，它们具有各种几何形状。市售的o形环密封件设置有尺寸标准的不同凹槽选项。每个密封组件将包括管状套圈，该管状套圈在每一端设置有凸缘。位于邻近外部套筒的端部处的第一凸缘(当联接时)可设置有周向内部凹部，该内部凹部用作o形环密封件的座。当o形环密封件就位时，o形环密封件适于位于插入件(如果存在)的端部周围并且位于外部套筒的凹部内，以密封从而防止流体从错流设备的任何元件内泄漏。然而，在本发明中使用的o形环密封件被设计成当膜滑动通过o形环时允许松配合。这种布置是有利的，因为在安装膜管时避免了两个潜在的问题：

(1)在安装过程中可能压坏薄膜管；以及

(2)薄膜管可能切断o形环的弯曲表面。

利用本发明中使用的o形环密封件，当将端部套圈夹紧在外部套筒上时，它们会挤压o形环的侧面，从而使其变形并压在管状膜的外表面和套筒的内表面上，以形成密封。这需要仔细的尺寸和公差。

然而，本领域技术人员将理解，可适当地使用其他密封方式，例如使用拧紧至特定扭矩的螺纹配件，这将避免对紧公差的需求；或将零件夹紧至特定力，然后进行焊接(这在使用塑料错流设备时可能特别适合)。

管状膜的内径可变化。具体地，管状膜的内径可根据是否存在插入件而变化。通常，管状膜的内径将相当小。在没有插入件的情况下，管状膜的内径可为约1mm至约10mm、或约2mm至约8mm、或约4mm至约6mm。当管状膜旨在与插入件一起使用时，管状膜的内径可为约5mm至约50mm、或约10mm至约50mm、或约20mm至约40mm、或约25mm至约35mm。较大的管状膜内径可能只能承受较低的注入压力。管状膜的内径的上限可尤其取决于膜管的厚度，因为圆筒需要能够应付外部注入压力，以及是否可能穿过该厚度钻出一致的孔。圆柱形膜内部的腔室通常容纳连续相液体。

与使用振荡膜的膜乳化相反，在本发明中，膜、套筒和插入件通常是静止的。

如本文在现有技术中所述，膜诸如wo2012/094595中所述的那些膜在膜中包括圆锥形或凹形的孔。一个实例是膜中的孔可以是激光钻出的。激光钻出的膜孔或通孔在孔径、孔形状和孔深度方面将基本上更均匀。孔的轮廓可能很重要，例如，围绕孔出口的尖锐且轮廓分明的边缘是优选的。可能希望避免回旋路径(诸如由烧结膜产生的回旋路径)，以便最小化堵塞、降低进料压力(参见机械强度)并保持每个孔的流速均匀。然而，如本文所讨论的，使用其中内孔是非圆形的(例如矩形狭槽)或回旋的(例如锥形或阶梯状直径以最小化压降)的孔在本发明的范围内。

在膜中，孔可均匀地间隔开或可具有可变的间距。另选地，膜孔在行或圆周内可具有均匀的间距，但是在另一方向上可具有不同的间距。

膜中的孔的孔径可为约1μm至约100μm、或约10μm至约100μm、或约20μm至约100μm、或约30μm至约100μm、或约40μm至约100μm、或约50μm至约100μm、或约60μm至约100μm、或约70μm至约100μm、或约80μm至约100μm、或约90μm至约100μm。在本发明的另一个实施方案中，膜中的孔的孔径可为约1μm至约40μm(例如，约3μm)、或约5μm至约20μm、或约5μm至约15μm。

在膜中，孔的形状可以是大致管状的。然而，提供具有均匀锥形孔的膜也在本发明的范围内。这类均匀锥形孔可能是有利的，因为使用它们可降低膜两侧的压降并且潜在地增加通过量/通量。提供其中直径基本恒定但内孔是非圆形的(例如矩形狭槽)或回旋的(例如锥形或阶梯状直径以最小化压降)、从而提供具有高纵横比的孔的膜也在本发明的范围内。

孔间距离或节距可尤其根据孔径而变化；并且可为约1μm至约1,000μm、或约2μm至约800μm、或约5μm至约600μm、或约10μm至约500μm、或约20μm至约400μm、或约30μm至约300μm、或约40μm至约200μm、或约50μm至约100μm，例如约75μm。

膜的表面孔隙度可取决于孔径，并且可为膜的表面积的约0.001％至约20％、或约0.01％至约20％、或约0.1％至约20％、或约1％至约20％、或约2％至约20％、或约3％至约20％、或约4％至约20％、或约5％至约20、或约5％至约10％。

孔的布置可尤其根据孔径、通过量等而变化。通常，孔可呈图案化布置，该图案化布置可以是正方形、三角形、线性、圆形、矩形或其他布置。在一个实施方案中，孔呈正方形布置。当利用本文所述的“推出”效应时，孔边缘效应可能是显著的，特别是在较低的通过量/通量下，即当所有孔都有用时，“推出”可能仅在较高的通用通量下有效。因此，可利用较少数量的孔实现所需的通过量/通量。

应当理解，本发明的设备具体地讲膜可包括已知的材料，诸如玻璃、陶瓷、金属(例如不锈钢或镍)、聚合物/塑料(诸如含氟聚合物)或硅。使用金属(诸如不锈钢或镍)或聚合物/塑料(诸如含氟聚合物)是有利的，尤其因为适当时可使用本领域已知的常规灭菌技术(包括γ辐射)对设备和/或膜进行灭菌。使用聚合物/塑料材料(诸如含氟聚合物)是有利的，尤其因为可使用本领域已知的注塑技术来制造设备和/或膜。

如本文所述，插入件可被包括在膜中以促进均匀的流量分配。然而，不存在插入件也在本发明的错流设备的范围内。当存在插入件时，分叉板可适于将连续相或分散相的流动分离成多个分支。分叉板是分离连续相还是分离分散相将取决于连续相的流动方向，即连续相流动通过第一入口还是第二入口。尽管分叉板的数量可变化，但是所选的数量应适合产生均匀的流量分配并且(在乳液出口端)不应具有过大的剪切力。优选地，当存在插入件时，分叉板是双分叉板或三分叉板，以在插入件与膜之间的环形区域内提供均匀的连续相流动。最优选地，分叉板是三分叉板。

设置在插入件中的孔口的数量可根据注入速率等而变化。通常，孔口的数量可为2至6。优选地，孔口的数量为3。

插入件上的倒角区域是有利的，因为当插入件位于膜内部的适当位置时，该倒角区域可使插入件居中。插入件的端部的外圆周与管状膜的内径具有最小公差。这使插入件能够精确地居中，从而提供一致的环面，进而产生一致的剪切力。通常，倒角区域将包括浅倒角，这是有利的，因为它使流量分配均匀，并且允许在插入件中使用具有比如果流动简单地通过平行于插入件的轴线的孔口进入所能实现的更大的剖面面积的孔口。这使流体速度保持较低，从而最小化不期望的压力损失和出口上的剪切力。孔口的起点与管状膜上的多孔区域的起点之间的距离允许建立均匀的速度分布。选择插入件的径向尺寸以提供环形深度，以为所选择的流速提供一定的剪切力。轴向尺寸被设计成大致给出组合的孔口面积，该孔口面积大于环形面积和入口/出口管面积。

液滴大小均匀性用变异系数(cv)表示：

其中σ是标准偏差，μ是体积分布曲线的平均值。

本发明的设备是有利的，尤其因为它能够制备cv为约5％至约50％、或约5％至约40％、或约5％至约30％、或约5％至约20％(例如约10％至约15％)的液滴。

本发明的设备是进一步有利的，因为它能够将如本文所述的受控液滴cv与高通过量/通量组合在静止系统(即例如不通过搅拌、膜振荡、脉冲等搅动的系统)中。

因此，根据本发明的这一方面，进一步提供了一种用于通过将第一相分散在第二相中来产生乳液的错流设备；所述错流设备能够具有约1至约10⁶lmh、或约10至约10⁵lmh、或约100至约10⁴lmh、或约100至约10³lmh的通过量/通量，制备cv为约5％至约50％的液滴。根据本发明的替代方面，通过量/通量可为约0.1至约10³lmh、或约1至约10²lmh、或约1至约10lmh。这种低通量率通常适合与粘性分散相一起使用。

更具体地，根据本发明的这一方面，提供了一种用于通过将第一相分散在第二相中来产生乳液的错流设备；所述错流设备包括：

外部管状套筒，该外部管状套筒设置有：第一端处的第一入口；第二端处的乳液出口；以及远离第一入口并相对于第一入口倾斜的第二入口；

管状膜，该管状膜设置有多个孔并适于定位在管状套筒内部；以及

任选的插入件，该插入件适于位于管状膜内部，所述插入件包括入口端和出口端，入口端和出口端中的每一者设置有倒角区域；倒角区域设置有多个孔口和分叉板；

为了通过将第一相分散在第二相中来产生乳液，所述错流设备能够具有约1至约10⁶lmh的通过量，产生cv为约5％至约50％的乳液液滴。

在本发明的一个方面，错流设备包括如本文所述的插入件，并且第一入口是连续相第一入口，第二入口是分散相入口，使得分散相从管状膜外部行进到内部。

在本发明的另一方面，错流设备不包括插入件，并且第一入口是分散相第一入口，第二入口是连续相入口，使得分散相从管状膜内部行进到外部。

膜乳化的过程是产生乳液，或者分散体通常利用膜的表面处的剪切力来将分散相液滴从膜表面分离出来，然后它们分散在不混溶连续相中。膜表面处的高表面剪切力适合形成细分散体和乳液，而低表面剪切力(或根本没有)适合形成较大液滴。在没有表面剪切力的情况下，通常认为将液滴从膜表面分离出来的力是浮力，该浮力抵消了毛细作用力—毛细作用力将液滴保持在膜表面。

然而，kosvintsev报道(kosvintsev,s.r.,2008.membraneemulsification:dropletsizeanduniformityintheabsenceofsurfaceshear.journalofmembranescience,313(1-2),pp.182-189(“膜乳化：在没有表面剪切力的情况下液滴大小和均匀性”《膜科学期刊》，第311卷(第1-2期)，第182-189页)，有观察到的证据表明，存在引起从膜孔分离的附加力，该力在膜表面处有大量液滴时是适用的，可以使液滴从其优选的球形变形。该力被称为“推动分离力”或“推出力”。

因此，为了进行分散液滴尺寸建模和理解，由于存在相邻液滴而存在附加力，该附加力使液滴从其原本的球形和最小能态变形并且产生推出力，然后当液滴在分离之后恢复到球形时达到其最小能态。在高度规则的膜中，这种附加力的存在可能有助于产生尺寸更均匀的液滴。

根据本发明的另一方面，提供了一种使用如本文所述的设备来制备乳液的方法。

根据本发明的又一方面，提供了一种使用如本文所述的方法制备的乳液或分散体。

使用该设备适合产生“高科技”产品，并适用于例如色谱树脂、医疗诊断颗粒、药物载体、食品、调味剂、香料以及上述物质的包封，即适用于需要高度液滴尺寸均匀性(10μm阈值以上，在该阈值以下时，可以使用再循环分散体的简单错流来产生液滴)的领域。使用本发明的设备获得的液滴可以通过形成的乳液内公知的聚合、胶凝或凝聚过程(静电驱动的液-液相分离)而变成固体。

现在将参考附图仅通过举例的方式描述本发明，其中：

图1(a)是管状套筒的剖视图，图1(b)是套筒的平面图；

图2是插入件的透视图；

图3是沿b-b线的剖视图；

图4是插入件的端部的特写图；

图5(a)是密封套圈的透视图，图5(b)是密封套圈的剖视图；

图6是拆卸后的错流设备的透视图；

图7是具有膜和原位插入件的管状套筒的剖视图；以及

图8是具有膜和原位插入件的管状套筒的端部的特写图。

参考图1(a)和1(b)，用于产生乳液或分散体的错流设备1包括：外部管状套筒2，该外部管状套筒设置有：第一端4处的第一入口3；第二端6处的乳液出口5；以及远离第一入口3并相对于第一入口3倾斜的第二入口7。端部4和6中的每一者设有凸缘8和9。

参考图2至4，插入件10包括纵向杆11，该纵向杆具有第一中空倒角端12和第二中空倒角端13。倒角端12和13中的每一者包括倒角表面14和15，并且每个倒角表面设置有三个孔口16a和16b(16c未示出)以及17a、17b和17c。每个倒角端12和13内部设置有三叉板18a(未示出)和18b，所述三分叉板包括翅片19a、19b和19c。

参考图5(a)和5(b)，密封套圈20适于定位在管状套筒2的每个端部4和6。密封套圈20包括圆柱体21和突出部24，该圆柱体在一端23具有凸缘22，该突出部用作o形环密封件25(未示出)的座。在使用中，凸缘23适于与套筒2的凸缘8和9配合。

参考图6，拆卸后的错流设备1包括外部管状套筒2、膜26和插入件10。套筒2的每个端部4和6设置有密封套圈20和20a以及o形环密封件25和25a。

参考图7和8，组装好的错流设备1包括外部套筒2，膜26位于外部套筒2内部；以及位于膜26内部的插入件10。插入件10居中地位于膜26内，并且膜26的每个端部26a和26b由o形环密封件25和25a密封，所述o形环密封件由密封套圈20和20a压缩。

在使用中，在所示的实施方案中，连续相将穿过套筒2的入口端4处的孔口16a和16b(16c未示出)，并穿过插入件2与膜26之间的间隙27。分散相将穿过分支的第二入口7，并穿过膜26进入间隙27，以与连续相接触形成乳液或分散体。所述乳液或分散体将在出口端6处从错流设备1流出。

本领域技术人员将理解，这是本发明的一个实施方案。尽管此处未例示，但是应当理解，流动可与所描述的方向相反，例如，分散相可以在套筒的入口端引入，而连续相可以在第二分支入口引入。这类附加实施方案应被认为在本发明的范围内。