多氟代三芳基手性螺环磷酸催化剂及其制备方法、用途与流程

本发明涉及一类新型手性螺环磷酸催化剂，具体地讲是公开了一类多氟代三芳基手性螺环磷酸催化剂及其制备方法。

背景技术：

手性磷酸催化剂是一类非常重要的有机不对称合成催化剂，已成功应用于不对称催化领域。手性磷酸催化剂本身同时含有lewis碱性位点和酸性位点,它可同时活化亲电与亲核试剂,从而提高底物活性,还可以在反应中更有效地进行立体控制,从而实现高对映选择性合成.自从2004年akiyama和terada分别首次将联萘骨架的手性磷酸催化剂应用于不对称催化领域以来，其在手性化合物合成领域得到了迅速发展，已成功实现对多种反应的高对映选择性催化[(a)angew.chem.,int.ed.2004,43,1566；(b)j.am.chem.soc.2004,126,5356；(c)j.am.chem.soc.2004,126,11804；(d)org.lett.2005,7,2583；(e)org.lett.2005,7,3781；(f)angew.chem.,int.ed.2005,44,7424；(g)j.am.chem.soc.2006,128,84；(h)j.am.chem.soc.2006,128,13074；(i)angew.chem.,int.ed.2006,45,3683；(k)angew.chem.,int.ed.2006,45,6751；(l)angew.chem.,int.ed.2006,45,2617；(m)j.am.chem.soc.2006,128,1086；(n)j.am.chem.soc.2006,128,9626]。

自2002年以来，周其林课题组发展了一系列含有spinol骨架的手性配体，螺环骨架得到了迅速发展，其中许多新的手性螺环磷酸催化剂被设计、合成出来，并在多种不对称反应中具有很好的催化活性和对映选择性[j.org.chem.,2010,75,8677-8680；j.am.chem.soc.,2010,132,17370-17373；j.am.chem.soc.,2011,133,18534-18537；j.am.chem.soc.2016,138,16561-16566]。尽管如此，含有大位阻取代基的手性螺环磷酸仍未见报道，而此类催化剂有望对特定底物表现出良好的催化活性，对于合成新型功能分子及药物活性分子具有重要的研究价值与实际意义。

技术实现要素：

本发明的目的旨在开发一种新型手性螺环磷酸催化剂，并提供上述新型手性螺环磷酸的制备方法和用途

本发明的手性螺环磷酸催化剂，它具有以下化学结构通式的化合物：

其中r为3,3”，5,5”-四(三氟甲基)-[1,1'：3',1”-三联苯基]-5'-基、3,3”，4,4”，5,5”-六氟-[1,1'：3'，1”-三联苯]-5'-基。

螺环骨架为s或者r构型的轴手性功能基。

本发明提供了一种多氟代三芳基手性螺环磷酸催化剂的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1：(s)-6,6'-二碘-7,7'-二(甲氧基甲醚)-1,1'-螺二氢茚ia在钯催化剂作用下与芳基硼酸于有机溶剂中发生偶联反应，制得中间体ib；

步骤2：中间体ib在强酸作用下于有机溶剂中反应脱掉羟基保户基，制得中间体ic；

步骤3：在有机碱作用下，中间体ic与三氯氧磷于有机溶剂中反应，随后历经水解反应，最后分离纯化制备得到目标产物i。

其中r为3,3”，5,5”-四(三氟甲基)-[1,1'：3',1”-三联苯基]-5'-基或3,3”，4,4”，5,5”-六氟-[1,1'：3'，1”-三联苯]-5'-基。

所述步骤1)中钯催化剂为四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、氯化钯、醋酸钯。

所述步骤1)中溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、苯、四氢呋喃、水。

所述步骤2)中酸为浓硫酸、浓盐酸。

所述步骤2)中有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳。

所述步骤3)有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、1,8-二氮双杂环[5.4.0]-十一-7-烯、二异丙基乙基氨、三乙胺。

所述步骤3)有机溶剂为四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷。

所述步骤3)水解反应所用的酸为浓盐酸、氢溴酸、氢碘酸。

在本发明中，所述式(i)所示的新型多氟代三芳基手性螺环磷酸催化剂(i)，结构式选自下述任一种：

本发明所述的手性螺环磷酸催化剂，可用于催化环状亚胺和二氟烯醇硅醚的曼尼希反应，并以中等至高收率55–97％，高对映选择性ee值达93–99％制得加成产物。

具体实施方式

通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明。

实施例1：(s)-6,6'-二(3,3”，5,5”-四(三氟甲基)-[1,1'：3'，1”-三联苯基]-5'-基)-1,1'-螺二氢茚-7,7'-磷酸(化合物1)

步骤1：向250ml两口瓶中依次加入(s)-6,6'-二碘-7,7'-二(甲氧基甲醚)-1,1'-螺二氢茚ia(5.92g,10mmol)，(3,3”，5,5”-四(三氟甲基)-[1,1'：3'，1”-三联苯基]-5'-基)硼酸(22g,40mmol)和四(三苯基膦)钯(1.74g,1.5mmmol)。将体系置换成氮气氛围后，依次加入thf(240ml)、甲醇(12ml)和预先配置好的k2co3水溶液(30ml,3m,100mmol)，在80℃下回流18小时，薄层硅胶色谱(tlc)监测表明原料完全消失后，将体系冷却到室温，用硅藻土抽滤，脱除大部分溶剂后，向反应混合物中加入100ml水，转移至分液漏斗，加入200ml乙酸乙酯萃取，有机相用50ml饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸镁干燥，脱除溶剂，经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1为洗脱剂)，得到白色泡沫状中间体ib(11.1g,收率83％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,9h),8.00(s,4h),7.90(s,3h),7.76(s,2h),7.46(d,j＝7.5hz,2h),7.27(d,j＝7.7hz,2h),4.58(d,j＝4.4hz,2h),4.52(d,j＝4.4hz,2h),3.38-3.07(m,4h),2.91(s,6h),2.75-2.57(m,2h),2.56-2.46(m,2h)。

步骤2：向250ml两口瓶中依次加入中间体ib(8.05g,6mmol)，氯仿(62ml)和甲醇(40ml)，随后向体系中缓慢滴加浓盐酸(41ml)，于80℃下加热8小时。薄层硅胶色谱(tlc)监测表明原料完全消失后，将体系冷却到室温，向体系中加入50ml水。将反应混合液转移至分液漏斗，得到有机相，水相用二氯甲烷(60ml)萃取四次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，脱除溶剂，经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1为洗脱剂)，得到白色固体中间体ic(6.04g,收率80％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(s,8h),8.02(s,4h),7.97(s,4h),7.87(s,2h),7.54(d,j＝7.4hz,2h),7.21(d,j＝7.3hz,2h),5.26(s,2h),3.45-3.21(m,4h),2.68-2.55(m,4h)。

步骤3：在50ml两口瓶中加入中间体ic(2.51g,2mmol)和4-二甲氨基吡啶(733mg,6mmol)。将体系置换成氮气氛围后，依次加入无水吡啶(8ml)和1,2-二氯乙烷(13ml)，搅拌溶解后将体系放置于冰水浴中。向体系中小心缓慢滴加三氯氧磷(0.73ml,8mmol)，体系很快变为白色糊状。滴毕在80℃下加热36小时，薄层硅胶色谱(tlc)监测表明原料完全消失后，将体系冷却到室温。

随后向体系中缓慢加入15ml水，滴毕在100℃下加热10小时，薄层硅胶色谱(tlc)监测表明原料完全消失后，将体系冷却到室温后，放置于冰水浴中，缓慢向体系中滴加浓盐酸(25ml)，滴毕搅拌1小时，体系中有大量不溶物，用二氯甲烷萃取水相直至薄层硅胶色谱(tlc)监测不到产物的残留。合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，脱除溶剂，经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1为洗脱剂)，减压脱溶后得到白色固体。将所得白色固体用二氯甲烷重新溶解，用4nhcl洗涤一次，再用蒸馏水洗涤三次，静置直至水相和有机相完全分层。合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，脱除溶剂，得到白色固体催化剂1(1.58g,收率60％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(s,8h),7.90(s,4h),7.82(s,4h),7.63(s,2h),7.42(d,j＝7.1hz,2h),7.32(d,j＝7.2hz,2h),3.32-3.19(m,2h),3.02(dd,j＝15.7,7.2hz,2h),2.47(dd,j＝11.1,5.8hz,2h),2.35(d,j＝8.2hz,2h)。

实施例2：(r)-6,6'-二(3,3”，5,5”-四(三氟甲基)-[1,1'：3'，1”-三联苯基]-5'-基)-1,1'-螺二氢茚-7,7'-磷酸(化合物2)

以(s)-6,6'-二碘-7,7'-二(甲氧基甲醚)-1,1'-螺二氢茚为起始原料，采用与实例1相同的合成方法，可制得手性螺环磷酸2(1.5g,收率57％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(s,8h),7.90(s,4h),7.82(s,4h),7.63(s,2h),7.42(d,j＝7.1hz,2h),7.32(d,j＝7.2hz,2h),3.32-3.19(m,2h),3.02(dd,j＝15.7,7.2hz,2h),2.47(dd,j＝11.1,5.8hz,2h),2.35(d,j＝8.2hz,2h)。

实施例3：(s)-6,6'-二(3,3”，4,4”，5,5”-六氟-[1,1'：3'，1”-三联苯]-5'-基)-1,1'-螺二氢茚-7,7'-磷酸(化合物3)

与实施例1类似的方法，采用(s)-6,6'-二碘-7,7'-二(甲氧基甲醚)-1,1'-螺二氢茚和(3,3”，4,4”，5,5”-六氟-[1,1'：3'，1”-三联苯]-5'-基)硼酸为原料进行反应，得到化合物3(615mg,收率70％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,4h),7.59(s,2h),7.59-7.47(m,2h),7.48-7.35(m,2h),7.28(s,8h),3.31(s,2h),3.11(s,2h),2.53(s,2h),2.42(s,2h)。

实施例4：(r)-6,6'-二(3,3”，4,4”，5,5”-六氟-[1,1'：3'，1”-三联苯]-5'-基)-1,1'-螺二氢茚-7,7'-磷酸(化合物4)

与实施例1类似的方法，采用(r)-6,6'-二碘-7,7'-二(甲氧基甲醚)-1,1'-螺二氢茚和(3,3”，4,4”，5,5”-六氟-[1,1'：3'，1”-三联苯]-5'-基)硼酸为原料进行反应，得到化合物4(590mg,收率67％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,4h),7.59(s,2h),7.59-7.47(m,2h),7.48-7.35(m,2h),7.28(s,8h),3.31(s,2h),3.11(s,2h),2.53(s,2h),2.42(s,2h)。

本发明所述的手性螺环磷酸催化剂，可用于催化环状亚胺和二氟烯醇硅醚的曼尼希反应，并以中等至高收率55–97％，高对映选择性ee值达93–99％制得加成产物。

本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。