一种治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体的合成方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体的合成方法。
背景技术：
：乳腺癌是我国女性最常见的肿瘤，占所有女性癌症总发病率的发病率的15％，发病率以每年2.5％，死亡率以每年3％的增幅持续上升，每年新发数量和死亡数量分别占全世界的12.2％和9.6％，乳腺癌在年龄为45-59岁的女性中最为高发，平均每年有128.7万人发病，是对我国女性身体健康威胁最严重的疾病。her2阳性型乳腺癌是乳腺癌中比较常见且恶性程度较高的一种，临床上大约有25％的乳腺癌患者存在着her2基因的突变。her2是人类表皮生长因子受体家族中的重要一员，存在于人体大多数细胞的细胞膜上，可以促进细胞的分化和转移，若her2在癌细胞的细胞膜上过度表达，则意味着癌细胞将会迅速的繁殖并转移，患者生存期短，预后效果差。her2阳性型乳腺癌是一种极为凶险的癌症，临床上80％的患者发现患癌已处于晚期状态，所以这种癌症比较适合使用靶向治疗。拉帕替尼是目前临床上治疗晚期乳腺癌的首选用药，与卡培他滨联用来治疗晚期转移性乳腺癌患者有很好的疗效。拉帕替尼作为一种可逆的小分子双靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以穿透细胞膜，可逆的结合到细胞质中酪氨酸激酶(tk)上的atp结合部位。同时作用于靶点egfr和her2。直接抑制tk磷酸化，从而阻断后续信号传导，促进癌细胞的凋亡，抑制癌细胞的增殖。临床获益率可达到90％以上，中位无进展生存期可达11.9个月。作为拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物，由6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂反应而成，反应式如scheme1所示：scheme1目前报道的制备拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物是直接由6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂反应而成，需要消耗大量的氯代试剂，后处理复杂并且会产生大量的废水，不符合绿色环保要求。技术实现要素：针对现有技术问题，本发明的目的在于提供一种多孔催化材料，用于催化制备拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物，反应收率高达90％以上，且反应无需大量的氯代试剂，工艺环保绿色，适合放大生产。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种多孔催化材料的制备方法，包括以下步骤：1)多孔载体前体制备：在反应器中，用氩气排空空气，在氩气氛围中，将过氧化苯甲酰溶于去离子水中，升温到60℃使其溶解，待其完全溶解后，冷却到25℃，将苯乙烯、三乙烯二胺、二乙烯苯、span-80和甲苯加入到反应器中，并超声10-30min，使其形成乳液，之后升温到80-100℃，高速搅拌下反应5-8小时，反应结束后，过滤并用无水乙醇洗涤，在60-120℃的真空干燥箱中，干燥12-24h，即可得到；2)负载：将1)所得的多孔载体前体溶解在四氯化碳中，加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸在室温下超声30-60min，减压蒸出溶剂，得到的固体在40-80℃的干燥8-12小时，得到多孔催化材料。优选的，按重量比计算，1)中氧化苯甲酰：苯乙烯：三乙烯二胺：二乙烯苯：span-80＝0.20-0.25:10-15:0.01-0.05:10-15:1-2。优选的，按体积比计算，1)中甲苯：去离子水＝1:1。优选的，2)中多孔载体前体与1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸按质量比为1:1-2。本发明的另一方面提供了一种多孔催化材料的用途，在以甲苯为溶剂，惰性氛围中催化6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂反应制备拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物。优选的，惰性氛围为氩气氛围或氮气氛围中的一种；反应温度为40-60℃，反应时间为6-8小时。优选的，6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂的摩尔比为1:1.1；多孔催化材料用量为6,7-二取代喹唑啉酮质量的0.5％-2.5％。本发明的有益效果如下：1)本发明的多孔催化材料具有较大的比表面积，能够有效的促进反应物与催化剂直接接触，提高反应速率。2)本发明的多孔催化材料以1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸为主要成分，通过1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸与反应原料6,7-二取代喹唑啉酮结合形成极易离去的磺酸盐，在氯代试剂的存在下被氯原子取代形成4-氯代喹唑啉化合物，极大的减少了氯代试剂的使用，减去了下游的环保压力。3)本发明的多孔催化材料与反应液并不相溶，有利于产物分离，减少了反应后处理步骤，有效的提高了经济效益。附图说明图1为实施例1所制备的多孔催化材料的电镜扫描照片。具体实施方式下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些列举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。实施例1制备多孔催化材料1)多孔载体前体制备：在反应器中，用氩气排空空气，在氩气氛围中，将0.2g过氧化苯甲酰溶于100ml去离子水中，升温到60℃使其溶解，待其完全溶解后，冷却到25℃，将10g苯乙烯、0.01g三乙烯二胺、10g二乙烯苯、1gspan-80和100ml甲苯加入到反应器中，并超声10min，使其形成乳液，之后升温到80℃，高速搅拌下反应8小时，反应结束后，过滤并用无水乙醇洗涤，在60℃的真空干燥箱中，干燥24h，即可得到；2)负载：将1)所得的多孔载体前体溶解在四氯化碳中，加入等质量的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸在室温下超声60min，减压蒸出溶剂，得到的固体在40℃的干燥12小时，得到多孔催化材料；并进行电镜扫描。实施例2制备多孔催化材料1)多孔载体前体制备：在反应器中，用氩气排空空气，在氩气氛围中，将0.23g过氧化苯甲酰溶于100ml去离子水中，升温到60℃使其溶解，待其完全溶解后，冷却到25℃，将12g苯乙烯、0.03g三乙烯二胺、12g二乙烯苯、1.3gspan-80和100ml甲苯加入到反应器中，并超声15min，使其形成乳液，之后升温到90℃，高速搅拌下反应7小时，反应结束后，过滤并用无水乙醇洗涤，在80℃的真空干燥箱中，干燥20h，即可得到；2)负载：将1)所得的多孔载体前体溶解在四氯化碳中，加入1.4倍多孔载体前体质量的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸在室温下超声50min，减压蒸出溶剂，得到的固体在60℃的干燥10小时，得到多孔催化材料。实施例3制备多孔催化材料1)多孔载体前体制备：在反应器中，用氩气排空空气，在氩气氛围中，将0.25g过氧化苯甲酰溶于100ml去离子水中，升温到60℃使其溶解，待其完全溶解后，冷却到25℃，将13g苯乙烯、0.04g三乙烯二胺、13g二乙烯苯、1.7gspan-80和100ml甲苯加入到反应器中，并超声20min，使其形成乳液，之后升温到100℃，高速搅拌下反应6小时，反应结束后，过滤并用无水乙醇洗涤，在100℃的真空干燥箱中，干燥16h，即可得到；2)负载：将1)所得的多孔载体前体溶解在四氯化碳中，加入1.8倍多孔载体前体质量的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸在室温下超声50min，减压蒸出溶剂，得到的固体在60℃的干燥10小时，得到多孔催化材料。实施例4制备多孔催化材料1)多孔载体前体制备：在反应器中，用氩气排空空气，在氩气氛围中，将0.25g过氧化苯甲酰溶于100ml去离子水中，升温到60℃使其溶解，待其完全溶解后，冷却到25℃，将15g苯乙烯、0.05g三乙烯二胺、15g二乙烯苯、2.0gspan-80和100ml甲苯加入到反应器中，并超声25min，使其形成乳液，之后升温到100℃，高速搅拌下反应5小时，反应结束后，过滤并用无水乙醇洗涤，在120℃的真空干燥箱中，干燥12h，即可得到；2)负载：将1)所得的多孔载体前体溶解在四氯化碳中，加入2.0倍多孔载体前体质量的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸在室温下超声60min，减压蒸出溶剂，得到的固体在80℃的干燥8小时，得到多孔催化材料。实施例5将实施例1-4所制备的多孔催化材料用于催化6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂反应制备拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物，反应式如下：向平行反应仪中分别加入将5g(21.35mmol)的原料3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯和实施例1-4所制备的多孔催化材料0.025g-0.125g，在室温下搅拌30min，之后分别缓慢加入4.8g(21.49mmol)的五氯化磷，先在室温下反应30min，后升温到40-60℃反应6-8小时，反应结束后，分别用冰水淬灭反应，之后进行萃取、干燥、过滤，蒸干溶剂后重结晶，得到白色固体，并用hplc测定纯度，通过核磁和质谱确定结构：1h-nmr(400mhz,dmso-d6),9.22(s,1h),7.47(s,1h),7.38(s,1h),3.89(s,3h),2.24(s,3h).质谱数据：ms(esi)m/z:253.0{[m+h]+}反应条件与结果如表1所示：表1反应条件与结果催化剂用量/g反应温度/℃反应时间/h收率/％纯度/％实施例1所制备的催化剂0.02560695.299.1实施例1所制备的催化剂0.07560697.299.2实施例1所制备的催化剂0.12560695.699.0实施例2所制备的催化剂0.12540896.199.2实施例3所制备的催化剂0.07560896.599.1实施例4所制备的催化剂0.07560796.999.2通过上表可知，本发明所制备的多孔催化材料在催化3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯与氯代试剂反应制备拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物收率最高可达到97.2％，纯度可达99.0％以上，具有优异的催化效果。当前第1页12