用于对活性药物成分进行整体化的过滤、干燥以及机械处理的装置和方法

用于对活性药物成分进行整体化的过滤、干燥以及机械处理的装置和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术根据35u.s.c.
§
119(e)要求于2019年9月20日提交的标题为“devices and methods for the integrated filtration,drying,and mechanical processing of active pharmaceutical ingredients(用于对活性药物成分进行整体化的过滤、干燥以及机械处理的装置和方法)”的美国临时申请no.62/903，571和于2019年9月23日提交的标题为“devices and methods for the integrated filtration,drying,and mechanical processing of active pharmaceutical ingredients(用于对活性药物成分进行整体化的过滤、干燥以及机械处理的装置和方法)”的美国临时申请no.62/904，240的优先权，出于所有目的将上述美国临时申请中的每一者的全部内容通过参引并入本文。
3.政府资助
4.本发明是在由国防高级研究计划局(defense advanced research projects agency,darpa)授予的资助no.hr0011-16-2-0029的政府支持下完成的。政府享有本发明中的某些权利。
技术领域
5.总体上描述了用于对活性药物成分进行过滤、干燥和/或机械处理的装置和方法。


背景技术：

6.设计成用于在小型化连续加工中对固体活性药物成分(api)进行过滤、洗涤、干燥、去团块并减小颗粒尺寸的装置在药物产品的生产中是有用的。在药物生产中，将具有所需化学、物理和形态特性的api分离需要在结晶后对数个单元操作进行整体化。这些都是针对固体回收和粉末加工，以确保回收的api针对药品制剂具有正确的生物利用度以及适当的特性。
7.nutsche过滤器已经被用于过滤药物产品。然而，使用nutsche过滤器在某些情况下可能是不利的。因此，将期望用于过滤api的改进的装置和方法。


技术实现要素：

8.总体上描述了用于对活性药物成分(api)进行过滤、干燥和/或机械处理的装置和方法。某些实施方式涉及过滤装置和/或过滤装置的用途。在一些实施方式中，过滤装置包括过滤介质和旋转边缘(旋转边缘可以是叶轮的翅片的一部分)，该旋转边缘包括从旋转边缘延伸的多个突出部。突出部可以布置成使得当边缘扫略过滤介质的表面区域时，突出部有助于使api的聚结物和/或晶体破碎。在一些情况下，本发明的主题涉及相关产品、具体问题的替代解决方案以及/或者一个或更多个系统和/或制品的多种不同的用途。
9.某些方面涉及过滤装置。在一些实施方式中，过滤装置包括过滤介质和可旋转边缘，可旋转边缘包括从边缘朝向过滤介质延伸的多个突出部，其中，可旋转边缘构造成在旋
转期间扫略过滤介质的表面区域。
10.在一些实施方式中，过滤装置包括过滤介质和叶轮，叶轮包括轴和至少一个翅片，所述至少一个翅片包括朝向过滤介质延伸的多个突出部。
11.一些方面涉及方法。在一些实施方式中，该方法包括将包括朝向过滤介质延伸的多个突出部的边缘旋转成使得该边缘扫略过滤介质的表面区域。
12.某些实施方式涉及对包括活性药物成分的组合物进行处理的方法。在一些实施方式中，该方法包括使包括朝向过滤介质延伸的多个突出部的边缘旋转成使得该边缘扫略过滤介质并将包含活性药物成分的聚结物和/或团块破碎。
13.在一些实施方式中，该方法包括使包括轴和至少一个翅片的叶轮围绕叶轮的轴旋转成使得所述至少一个翅片扫略过滤介质，所述至少一个翅片包括朝向过滤介质延伸的多个突出部。
14.在某些实施方式中，该方法包括使包括轴和至少一个翅片的叶轮围绕叶轮的轴旋转成使得所述至少一个翅片扫略过滤介质并将包含活性药物成分的聚结物和/或团块破碎。
15.当结合附图考虑时，经由本发明的多个非限制性实施方式的以下详细描述，本发明的其他优点和新特征将变得明显。在本说明书和通过引用并入的文献包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下，应以本说明书为准。
附图说明
16.将参照附图通过示例的方式来描述本发明的非限制性实施方式，附图为示意性的并且不旨在按比例绘制。在附图中，示出的每个相同或几乎相同的部件通常由单一数字表示。为了清楚起见，在不需要图示以使本领域普通技术人员理解本发明的地方，没有在每个附图中标记每个部件，也未示出本发明的每个实施方式的每个部件。在附图中：
17.图1a是根据一些实施方式的过滤装置的横截面剖切示意图；
18.图1b是根据某些实施方式的过滤介质的立体示意图；
19.图1c是根据一组实施方式的过滤装置的俯视示意图，该过滤装置包括在相反方向上延伸的翅片；
20.图1d是根据一组实施方式的过滤装置的俯视示意图，该过滤装置包括在一个方向上延伸的翅片；
21.图1e是根据某些实施方式的过滤装置的叶轮的立体示意图；
22.图1f是根据某些实施方式的翅片的多个突出部的示意图；
23.图1g是根据一组实施方式的连接至过滤装置的控制器的示意图；
24.图1h是根据某些实施方式的叶轮的立体图示意图，该叶轮包括附接至单个翅片的多个轴；
25.图2是根据一些实施方式的一系列照片，其示出了api滤饼在加工期间处于不同点处的外观；
26.图3示出了根据一组实施方式的经过500μm滤网的经去团块的材料的分数以及由激光衍射得到的颗粒尺寸分布百分位数；
27.图4a至图4e示出了根据某些实施方式的在各种去团块时间后的api的光学显微图
像；
28.图5示出了根据一组实施方式的与市售的盐酸环丙沙星一水合物(ciprofloxacin hcl monohydrate)相比在过滤、静态干燥和去团块步骤结束时的api的x-射线粉末衍射图；
29.图6示出了根据一组实施方式的在干燥处理期间的api滤饼的干物质、本体水(bulk water)和晶格水的质量分数趋势；
30.图7示出了根据一些实施方式的取决于滤饼的起始干物质含量的干燥步骤的最终产品；
31.图8a至图8b示出了根据一些实施方式的针对28g api载荷(a)和35g api载荷(b)而言在干燥期间的干物质和热负荷的趋势；以及
32.图9图示了根据一些实施方式的针对35g api载荷而言的滤饼的干物质含量与干燥热负荷之间的关系；
33.图10示出了根据一组实施方式的过滤装置的示意图；
34.图11a至图11b示出了根据某些实施方式的结合有过滤装置的紧凑、便携式、可重新配置且自动化的片剂制造单元的照片和示意图；
35.图12a至图12f示出了下述盐酸环丙沙星(cipro)晶体颗粒的光学显微图像：(a)作为来自上游处理的结晶针状cipro；(b)利用超声波产生的；(c)利用超声波、研钵与研杵研磨的；(d)利用超声波和krups研磨机研磨的；(e)根据某些实施方式利用研磨机研磨的；以及(f)根据一组实施方式作为市售产品；
36.图13a至图13b示出了如下照片：所述照片图示了由于针状cipro观察到的处理问题的非限制性示例；
37.图14a至图14b示出了根据一组实施方式的示例性研磨机/叶轮的示意图和示例性研磨机/叶轮的图片；
38.图15示出了根据一组实施方式生产的cipro片剂的照片；以及
39.图16示出了根据一些实施方式的在制造之后于usp ii设备中进行的cipro片剂的溶出度的演变并将其与市售片剂进行比较。
具体实施方式
40.本公开描述了用于过滤活性药物成分(api)的装置和方法。某些方面描述了包括过滤介质和旋转边缘的过滤装置，旋转边缘包括从旋转边缘朝向过滤介质延伸的多个突出部。某些方面描述了用于对包括api的组合物进行处理的方法。该方法可以涉及使包括突出部的边缘旋转成使得该边缘扫略过滤介质。在一些实施方式中，包括突出部的边缘可以是从轴延伸出的翅片的边缘，翅片和轴构成较大的叶轮的一部分。在其他实施方式中，可以使用其他方法使边缘旋转。在某些情况下，突出部布置成使得当边缘扫略过滤介质的面部区域时，突出部有助于使api的聚结物和/或晶体破碎。
41.在处理api时，可能需要将api与浆液的其余成分分离。浆液可以采取多种形式中的任何形式，但是通常包括固体材料(例如，api)和液体材料(例如，载液)的混合物。浆液的示例包括但不限于胶体和悬浮液。在api的生产和处理中，分离api的最后步骤(例如，在压片之前)可以是沉淀api并利用合适的溶剂或其他液体洗涤api，以帮助获得纯的api。然后，api可以被分离、通常经由过滤被分离。api的沉淀和洗涤会导致形成包含api的浆液。本文
中所描述的某些装置和方法可以用于以优于常规方法的方式将api从浆液中分离。例如，常规方法可能提供了不适用于对压片进行进一步处理的尺寸或形态的api。在一些情况下，常规方法可能提供过大或过小的颗粒尺寸。然而，本文中所描述的某些装置和方法可以提供具有某种期望的颗粒尺寸范围和/或形态的经分离的api。例如，这可以通过将多个突出部引入至扫略过滤介质的边缘(例如，引入至构造成扫略过滤介质的叶轮的叶片上)并在过滤介质上扫略边缘、使得api的颗粒尺寸减小来实现。这种操作(以及相关的优点)将在下面更详细地描述。
42.如上所述，某些实施方式涉及过滤装置和过滤的方法。图1a是根据某些实施方式的过滤装置100的示意图。在一些实施方式中，过滤装置包括过滤介质。例如，在图1a中，过滤装置100包括过滤介质170。过滤介质通常包括允许液体流动穿过滤介质且同时保留固体颗粒的至少一部分的多孔材料。过滤介质可以是网、滤网、纤维材料、多孔膜或任何其他多孔材料。在一些实施方式中，过滤介质可以可选地允许相对较小的颗粒被输送通过且同时将相对较大的颗粒保留在过滤介质上。过滤介质可以用于从浆液(例如，悬浮液)中分离固体和/或用于从固体颗粒中分离液体。
43.在一些实施方式中，太大而不能穿过过滤介质的孔的颗粒被保留在过滤介质内或过滤介质的顶部上。液体以及可选的比过滤介质的孔小的颗粒可以穿过过滤介质。作为示例而非限制，图1b是过滤介质170的示意图，过滤介质170包括具有孔104的滞留物侧101和渗透物侧102。较大的颗粒、比如大颗粒103太大而不能穿过滞留物侧101的孔104。另一方面，液体可以自由地输送穿过孔104。另外，在一些情况下，最大尺寸小于孔104的孔尺寸的较小颗粒、比如小颗粒105可以从滞留物侧101经由孔104移动至渗透物侧102。以这种方式，较大的颗粒可以从液体(以及可选地，较小的颗粒)分离。当浆液(例如，悬浮液)穿过过滤介质时，固体可以通过过滤介质被保留。这种固体可以被称为“滞留物”，但也可以被描述为“滞留固体”或“滤饼”。在一些实施方式中，滞留物包含人们希望分离的api。
44.如上所述，过滤介质可以包括孔。如本文中所使用的，制品(例如，过滤介质)的“孔”是指导管、空隙或通道，孔的至少一部分被孔形成在其中的介质环绕，使得可以围绕孔画出连续的环且同时保留在介质中。制品的“孔隙率”以百分比表示，并且如下计算：
[0045][0046]
其中，v
p
是由制品的孔所占的体积，并且v
制品
是制品的几何体积。制品的几何体积通过测量制品的由制品的下述几何表面限定的体积来计算，所述几何表面是制品的限定制品的外边界的表面(例如，可以通过宏观测量工具(例如，尺子)进行测量的区域)。本领域普通技术人员将能够使用例如压汞孔隙率测定法来确定特定制品的孔隙率。
[0047]
过滤介质可以包括特定孔尺寸的孔。如本文中所使用的，孔的“孔尺寸”是孔的两个相对壁之间的最短距离。作为说明而非限制，在圆柱形孔的情况下，孔尺寸将是圆柱体的直径。在某些实施方式中，可以对孔隙率或孔尺寸进行选择，以决定哪些颗粒穿过过滤介质以及哪些颗粒被保留。在一些实施方式中，过滤介质包括孔尺寸为至少0.01微米、至少0.1微米、至少0.2微米或更大的孔。在某些实施发生中，过滤介质包括孔尺寸达1微米、达10微米或更大的孔。这些范围的组合也是可能的。其他孔尺寸也是可能的。
[0048]
在一些实施方式中，过滤介质的孔隙率为至少1％、至少5％、至少10％或更高。在
某些实施方式中，过滤介质的孔隙率达50％或更高。这些范围的组合也是可能的。其他孔隙率也是可能的。
[0049]
过滤介质例如可以包括这样的任何材料，所述材料适用于分离api，而不会由于液体穿过过滤介质或因固体颗粒被介质保留(例如，固体api)而导致介质的不期望的降解。在一些实施方式中，过滤介质的全部或一部分可以由聚合物、金属、陶瓷或这些材料中的一者或更多者的组合制成。在一些实施方式中，过滤介质可以由不与穿过过滤介质的液体、也不与接触过滤介质的液体反应的材料制成。合适的过滤介质材料的非限制性示例包括纤维素纤维、醋酸纤维素、混合纤维素酯、硝化纤维素、玻璃纤维、尼龙、聚四氟乙烯(ptfe)、聚醚砜(pes)、聚酰胺和金属(例如，不锈钢、哈氏合金c-276等)。根据本公开提供的见解，本领域普通技术人员将能够选择用于分离期望的固体颗粒或特定的api的具有适当特性(例如，制造材料、孔隙率等)的过滤介质。
[0050]
过滤介质可以具有用于过滤浆液(例如，悬浮液)的多种适合尺寸中的任何尺寸。在一些实施方式中，使用面部面积相对较小的过滤介质可能是有利的。过滤介质的面部面积是过滤介质的几何表面的外边界的数学面积，过滤介质的至少一部分被包括突出部(例如，可以在叶轮上建立突出部)的边缘扫略。如本领域普通技术人员所理解的，过滤介质的几何表面指的是可以通过宏观测量工具、比如尺子测量的表面，并且不包括内表面积(例如，过滤介质的孔内的面积，或构成过滤介质的任何纤维的表面积等)。图1c是过滤装置100的俯视示意图。在图1c中，过滤介质170的面部区域对应于圆178(该圆限定过滤介质170的外边界)内的区域，当轴130使叶轮120旋转时，该圆的至少一部分(扫略区域176内的部分)被翅片140的边缘143扫略。
[0051]
在一些实施方式中，过滤介质具有小于或等于1m2、小于或等于0.1m2、小于或等于0.01m2、小于或等于1000cm2、小于或等于100cm2或更小的面部面积。在某些实施方式中，过滤介质具有小至20cm2、小至10cm2或更小的面部面积。这些范围的组合也是可能的。其他面部面积也是可能的。
[0052]
过滤介质也可以具有各种适合的厚度中的任何厚度。例如，在一些实施方式中，使用相对薄的(例如，厚度小于1cm、小于5mm或小于2mm的)过滤介质以例如减小过滤装置的体积和总尺寸可能是有益的。
[0053]
在某些实施方式中，过滤装置包括旋转边缘，该旋转边缘包括从边缘朝向过滤介质延伸的多个突出部。该边缘可以例如是叶轮的一部分。这种构型的一个示例在图1a中示出，其中，过滤装置100包括叶轮120。在一些实施方式中，叶轮包括轴和至少一个翅片。例如，在图1a、图1c至图1e和图1g中，叶轮120包括轴130和翅片140。虽然翅片140在图1a、图1c以及图1e至1g中示出为从轴130沿两个相反的方向延伸，但是也可以使用其他构型。作为非限制性示例，图1d是示出了从轴130沿一个方向延伸的翅片140的示意图。通常，本文中使用的术语“翅片”指的是从轴延伸的长形本体。在一些实施方式中，“翅片”可以在单个方向上延伸，如图1d中所示。如图1a、图1c以及图1e至图1g所示，“翅片”也可以在彼此相反的两个方向上延伸。然而在图1h中示出了又一示例，其中，单个翅片140从轴130和轴131延伸。
[0054]
在某些实施方式中，可以存在多于一个、多于两个或多于三个的翅片。在一些实施方式中，并且如下面更详细描述的，当叶轮的轴旋转时，叶轮的翅片可以扫略过滤介质的面部表面。
[0055]
根据某些实施方式，扫略过滤介质的边缘也可以包括多个突出部。例如，在一些实施方式中，叶轮的翅片可以包括多个突出部，所述多个突出部在叶轮旋转时扫略过滤介质。这些突出部可以有利地将颗粒尺寸太大的固体颗粒破碎，并且还可以使固体颗粒(比如固体api)的聚结物或聚结体去团块。在一些实施方式中，使旋转边缘(例如，通过使叶轮旋转来使边缘旋转)促进了对包含活性药物成分的毫米级聚结物(例如，最大横截面尺寸在100微米与10毫米之间的聚结物)的破裂。固体颗粒(例如，api的固体颗粒)的聚结物和/或聚结体可能包括结合在一起的颗粒，并且通过翅片对固体颗粒的聚结物和/或聚结体去团块可以促进将这些结合的颗粒破碎成较小的未结合的颗粒。在一些实施方式中，边缘包括至少5个突出部(或至少10个突出部，或至少20个突出部)，这些突出部面向过滤介质沿着边缘周期性地间隔开。例如，在图1e中，翅片140包括沿着边缘143的23个突出部，这些突出部在组装后面向过滤介质。类似地，在图1h中，边缘143包括23个突出部，这些突出部在组装后面向过滤介质。
[0056]
该边缘可以构造成在过滤之前、过滤期间或过滤之后经由边缘的旋转(例如，经由边缘结合至其中的叶轮的轴的旋转)来混合或搅拌固体或悬浮液。图1e是叶轮的示意图，该叶轮可以用于本文中描述的过滤装置和方法的某些实施方式中。在图1e中，叶轮120包括轴130和翅片140。该轴可以使叶轮(和至少一个翅片)旋转，从而提供运动来搅拌包含固体api的悬浮液或浆液。此外，翅片140包括多个突出部141。当布置在过滤装置、比如过滤装置100中时，叶轮的突出部可以朝向过滤介质、比如图1a中所示的过滤介质170延伸。图1e还示出了沿着翅片140的侧向轴线142的示意图。图1h是另一示例性叶轮的示意图，该叶轮可以用于本文中所描述的过滤装置和方法的某些实施方式中。在图1h中，叶轮120包括轴130、轴131和翅片140。轴130和131可以旋转，从而提供运动来搅拌包含固体api的悬浮液或浆液。翅片140还包括多个突出部141，当所述多个突出部设置在过滤装置中时，这些突出部可以朝向过滤介质、比如图1a中所示的过滤介质170延伸。
[0057]
如上所述，叶轮可以包括用于向叶轮提供运动的一个或更多个轴。轴可以附接至外部装置(比如作为非限制性示例的马达)以提供这种运动。
[0058]
在一些情况下，使用包括轴和翅片的叶轮会是有利的，其中，边缘包括沿着翅片布置的突出部。例如，这种设计会易于清洁，并且这种设计可以相对容易地被致动。然而，应当理解的是，本发明不必限于使用包括带有轴和一个或更多个翅片的叶轮的过滤系统，并且在其他实施方式中，轴和翅片的布置不是必需的。作为一个示例，在一些实施方式中，可以使用包括突出部的磁耦合叶片。根据本公开，本领域普通技术人员将能够设计出可以用于实现包括突出部的边缘与过滤介质之间的相对运动的替代性构型。
[0059]
在一些实施方式中，包括突出部的边缘能够沿顺时针方向和逆时针方向两者旋转。也就是说，在某些实施方式中，边缘能够沿顺时针方向和逆时针方向两者旋转。在某些实施方式中，边缘被构造成在使用期间沿顺时针方向和逆时针方向两者旋转。例如，在一些实施方式中，连接至叶轮的控制器可以被编程为使轴在使用期间沿顺时针方向和逆时针方向两者旋转。在一些情况下，使轴沿顺时针方向旋转、随后使轴沿逆时针方向旋转、并且然后使轴沿顺时针方向旋转可能是有利的。在一些实施方式中，该过程可以相对快速地重复(例如，在每个方向上完成多于10次、多于5次或多于2次旋转之前)。根据一些实施方式，叶轮的旋转方向在旋转期间改变至少一次(或至少两次、至少五次、至少10次、至少100次或更
多次)。在一些实施方式中，边缘的旋转速度在每个旋转区段期间(即、在改变旋转方向之间的每个时间段期间)为至少5转每分钟(rpm)、至少10rpm、至少30rpm或至少60rpm。在一些实施方式中，旋转方向可以被改变每分钟至少2次、每分钟至少5次、每分钟至少10次、每分钟至少60次、每分钟至少120次或更多。在一些情况下，使叶轮相对快速地连续在多个方向上旋转可以有助于使含有api的团块和/或各个晶体破碎，这可以产生相对一致尺寸的api晶体和/或颗粒。在一些实施方式中，在轴的作用下的叶轮的旋转导致至少一个翅片扫略过滤介质。
[0060]
如上所述，过滤装置可以包括边缘，该边缘包括一个或更多个突出部，所述一个或更多个突出部的旋转可以有助于搅拌液体、固体颗粒或液体和固体颗粒两者的悬浮液。在不希望受任何特定理论约束的情况下，认为从边缘到过滤介质的距离可以影响由过滤介质保留的固体颗粒的颗粒尺寸。从边缘到过滤介质的距离可以被测量为从沿着边缘的侧向轴线的突出部到过滤介质的表面区域的最短距离。根据一些实施方式，边缘与过滤介质之间的最短距离为1mm或更小。例如，在图1f中，边缘143与过滤介质170之间的最短距离表示为距离147，该距离147在某些实施方式中可以为1mm或更小。在一些实施方式中，边缘与过滤介质之间的距离控制活性药物成分的颗粒尺寸。
[0061]
在一些实施方式中，一个或更多个边缘上的多个突出部可以具有特定尺寸(例如，侧向尺寸、突出尺寸、平均间距等)和/或具有相对于过滤介质的间隔，以促进晶体破碎和/或去团块。
[0062]
根据某些实施方式，边缘的突出部可以周期性地间隔开。相邻突出部之间的间距是指相邻突出部之间的最短距离。例如，在图1f中，突出部141a与突出部141b之间的间距对应于距离144。当多个突出部中的相邻突出部之间的间距分布使得单个间距与间距的数均值的偏差不超过25％时，则多个突出部被认为是“周期性地”间隔的。在一些实施方式中，周期性地间隔的突出部被间隔成使得单个间距与间距的数均值的偏差不超过10％、不超过5％或不超过2％。周期性地间隔的突出部可以有利地帮助控制api的颗粒尺寸。然而，应当理解的是，也可以使用非周期性地间隔的突出部。
[0063]
在一些实施方式中，突出部可以具有特定的间距。在一些实施方式中，边缘上的多个突出部之间的平均间距为至少1mm。在一些实施方式中，边缘上的多个突出部之间的平均间距为1mm至1cm。在一些实施方式中，这种间距可以有助于使含有api的聚结物和/或晶体破碎。应当理解的是，不是必须使用这种间距，并且在其他实施方式中，可以使用其他间距。
[0064]
在一些实施方式中，使用具有特定突出尺寸的突出部可能是有益的。如本文中所使用的突出部的“突出尺寸”是指突出部的垂直于边缘——突出部从该边缘突出——的尺寸。例如，在图1f中，突出部141b包括突出尺寸145。突出尺寸可以有利地有助于使api的大颗粒或聚结物破碎，以产生具有期望颗粒尺寸的api。在一些实施方式中，多个突出部的至少一部分(或全部)具有为至少1mm、至少2mm、至少5mm或更大的突出尺寸。在某些实施方式中，多个突出部的至少一部分(或全部)具有达10mm、达2cm或更大的突出尺寸。这些范围的组合也是可能的。其他范围也是可能的。
[0065]
在一些实施方式中，使用具有特定侧向尺寸的突出部也是有益的。如本文中所使用的突出部的“侧向尺寸”是指突出部的平行于边缘——突出部从该边缘突出——的尺寸。例如，在图1f中，突出部141b包括侧向尺寸146。在一些实施方式中，多个突出部的至少一部
分(或全部)具有为至少1mm、至少2mm、至少5mm或更大的侧向尺寸。在某些实施方式中，多个突出部的至少一部分(或全部)具有达10mm、达2cm或更大的侧向尺寸。这些范围的组合也是可能的。其他范围也是可能的。
[0066]
在一些实施方式中，边缘的移动和/或旋转可以由控制器控制。控制器可以接收来自过滤装置的另一部件的输入，比如来自温度传感器(例如，热电偶)或加热区域的输入，并且对包括突出部的边缘的旋转运动进行调节(例如，通过对相关联的叶轮的旋转运动进行调节)。图1g是系统的示意图，在该系统中，过滤装置100连接至控制器195。在图1g中，控制器195通过电耦合111(例如，有线或无线连接)连接至叶轮120。控制器195也可以可选地联接至过滤装置和/或过滤装置的温度传感器。
[0067]
在一些实施方式中，控制器被构造成接收来自温度传感器的信号并调节边缘的旋转配置。一旦包含固体api颗粒的悬浮液处于期望温度处，则提供一定的旋转配置可能是有益的。作为示例而非限制，一旦温度传感器从温度传感器接收到已经达到该阈值温度的信号，那么控制器可以将旋转配置从顺时针调整为逆时针。作为另一非限制性示例，控制器可以被构造成在控制器从温度传感器接收到温度已经达到某个最低温度的信号时改变旋转配置(例如，从逆时针改变为顺时针)。
[0068]
在一些实施方式中，控制器被构造成接收来自温度传感器的信号，并至少部分基于从温度传感器接收的信号来调节包括突出部的边缘的速度。在一些情况下，温度传感器可以检测某个温度阈值，并且控制器可以接收该数据并且增加边缘的旋转速度(例如，通过对作为包括边缘的叶轮的一部分的轴的旋转速度进行调节)。
[0069]
在一些实施方式中，至少部分地基于过滤装置的至少一个部件的温度调节边缘的旋转速度。
[0070]
在一些情况下，可以单独地进行加热，或者与边缘的旋转协同地进行加热。在一些这样的实施方式中，加热区域可以存在于过滤装置内。加热区域可以位于过滤介质和/或包括突出部的边缘附近。在一些实施方式中，加热区域位于过滤介质与包括突出部的边缘之间。在一些实施方式中，加热元件可以位于过滤介质下方。加热区域的其他位置也是可能的。加热区域可以包括加热器或加热元件。可以使用提供热的任何装置，包括但不限于电阻加热器和感应加热器。在一些实施方式中，使用感应加热器可能是有益的，因为这种使用可以直接向悬浮液、液体和/或固体颗粒提供热。在一些情况下，向固体颗粒提供热可以有利地控制固体颗粒的结晶。在一些情况下，可能期望提供热来减缓或防止固体颗粒的结晶，使得可流动性保持较高，这可以有利于进一步的处理、比如使固体颗粒形成片剂。
[0071]
根据某些实施方式，向过滤装置的至少一部分提供热可以有助于过滤悬浮液并且/或者确定固体颗粒的颗粒尺寸或结晶度。在一些实施方式中，所提供的热至少部分地由控制器控制。另外，加热可以与对边缘速度或方向的控制(例如，使用控制器进行控制)通信地工作或协同地工作。例如，在图1g中，控制器195经由电耦合111连接至叶轮120。控制器还可选地分别经由连接112和181连接至温度传感器180和过滤装置100。通过连接112和181，加热可以被调节并且包括突出部的边缘的运动或旋转也可以通过控制器195基于来自温度传感器180的信号被调节。
[0072]
如上所述，在一些实施方式中，过滤装置可以包括温度传感器。可以采用多种温度传感器中的任何温度传感器比如热电偶、电阻温度检测器(rtd)、基于半导体的温度传感
器、负温度系数(ntc)热敏电阻等。在一些实施方式中，至少一个部件(比如，靠近过滤介质和/或叶轮的加热区域)的温度可以由温度传感器测量。温度传感器可以连接至加热元件、比如感应加热板，以便直接控制加热元件的温度。在一些实施方式中，温度传感器连接至控制器，其中，控制器也连接至加热元件，使得控制器可以控制温度。在某些实施方式中，控制器被构造成接收来自温度传感器的信号，并且至少部分基于从温度传感器接收的信号来调节加热器的加热水平。温度传感器也可以直接与包括突出部的边缘通信或者通过控制器与包括突出部的边缘通信。在某些情况下，至少部分地基于过滤装置的至少一个部件的温度调节边缘的旋转速度。
[0073]
在一些情况下，根据本文中描述的方法向过滤装置内的腔室提供气体或从过滤装置内的腔室移除气体可能是有益的。因此，过滤装置可以配备有气体入口端口、比如图1a中的气体入口端口160。合适的管道(比如tygon
tm
管道)或任何合适的连接件可以附接至气体入口端口，以建立与真空源(例如，真空泵)和/或气体源(例如，压缩空气源)的连接。可以采用多种外部气体中的任何外部气体比如氮气、氩气和氦气。相反，可以应用真空来从过滤装置中去除气体。应用真空可以通过将残留的溶剂和其他可能残留的挥发性化合物去除而有助于干燥api。在一些实施方式中，将具有期望颗粒尺寸的api分离涉及：在包括突出部的边缘的旋转的至少一部分期间，在其中边缘扫略过滤介质的空间(例如，叶轮与过滤介质之间的空间)中建立真空。压力(即，施加的气体的量或施加的真空的量)可以通过压力计或真空计从外部被监测。在某些情况下，分离api(比如，干燥api)可能涉及使压缩空气流动通过气体入口端口并在api上流动。
[0074]
根据某些实施方式，可能期望向悬浮液提供额外的溶剂或者用额外的溶剂洗涤api。在一些实施方式中，这可以通过配备有溶剂端口比如图1a中的溶剂端口150的过滤装置来实现。根据某些实施方式，作为非限制性示例，可以使用任何适用于洗涤api的溶剂，比如己烷、乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇和水。应当注意的是，本文中使用的“溶剂”是指能够溶解物质的液体；然而，在某些情况下，api可能溶于给定溶剂也可能不溶于给定溶剂。在许多情况下，api不溶于溶剂，使得溶剂可以用于从api中洗涤或除去杂质(即不期望的化学物质)。本领域普通技术人员能够选择合适的溶剂来分离和洗涤api。
[0075]
应当理解的是，虽然可以使用本文中描述的装置和方法来分离固体api，但是一些实施方式也可以用于从包含待分离的化学物质的液体中去除不需要的固体。浆液可以穿过过滤介质并且包含化学物质的液体被收集，而不需要的固体在过滤装置中保留在过滤介质的顶部。
[0076]
本文中描述的装置和方法可以用于分离活性药物成分或api。在一些实施方式中，api具有长形的晶体结构。例如，在一些实施方式中，api包含盐酸环丙沙星。在一些实施方式中，api包含盐酸美利曲辛、水杨酸、对乙酰氨基酚和/或阿利吉仑半富马酸盐。
[0077]
根据一些实施方式，api可以是治疗剂、诊断剂和/或增强剂、比如药物和示踪剂中的一者或组合。在一些实施方式中，api是营养制品、预防剂或诊断剂。虽然说明书的大部分描述了对活性药物成分的分离，但是其他成分也是可能的。成分可以包括但不限于当施用于对象(例如，人或非人动物)时通过局部和/或全身作用而诱发期望的药理学效应、免疫原性效应和/或生理学效应的任何合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物。例如，在某些实施方式的情况下可用或潜在可用的是传统上被认为是药物、疫苗和/或生物医药的
化合物或化学物质。某些这样的api可以包括用于治疗领域、诊断领域和/或增强领域的分子比如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等，所述治疗领域、诊断领域和/或增强领域包括但不限于：疾病或病害的医学或兽医学治疗、预防、诊断和/或缓解(例如，hmg co-a还原酶抑制剂(他汀类)如瑞舒伐他汀；非甾体抗炎药如美洛昔康；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如艾司西酞普兰；血液稀释剂如氯吡格雷；类固醇如泼尼松；抗精神病剂如阿立哌唑和利培酮；镇痛剂如丁丙诺啡；拮抗剂如纳洛酮、孟鲁司特和美金刚；强心苷类如地高辛；α-阻断剂如坦索罗辛；胆固醇吸收抑制剂如依折麦布(ezetimibe)；代谢物如秋水仙碱；抗组胺剂如氯雷他定和西替利嗪；阿片样物质如洛派丁胺；质子泵抑制剂如奥美拉唑；抗(逆)病毒剂如恩替卡韦、度鲁特韦、利匹韦林(rilpivirine)和卡博特韦(cabotegravir)；抗生素如多西环素、环丙沙星和阿奇霉素；抗疟剂；以及左旋甲状腺素钠/左甲状腺素)；物质滥用治疗(例如，美沙酮和伐尼克兰(varenicline))；计划生育(例如，激素避孕)；表现增强(例如，兴奋剂如咖啡因)；以及营养和补充剂(例如，蛋白质、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素c、维生素d以及其他维生素或矿物质补充剂)。其他api也是可能的。
[0078]
在某些实施方式中，过滤装置可以作为独立的装置，从而独立于其他装置运行。在一些实施方式中，过滤装置可以是另一装置、设备的一部分或者是制造过程中的一部分，因为本文中描述的装置和方法可以有利地以“即插即用”的方式使用，从而表示或涉及意在当使用或连接至另一装置而不需要重新构型或调整时就起作用的装置。并入另一装置中的过滤装置的非限制性示例至少在本公开的示例2中进行了描述，并且在图11a至图11b中可见。在一些实施方式中，过滤装置可以并入结晶器中。
[0079]
于2019年9月20日提交的标题为“devices and methods for the integrated filtration,drying,and mechanical processing of active pharmaceutical ingredients(用于对活性药物成分进行整体化的过滤、干燥以及机械处理的装置和方法)”的美国临时申请no.62/903,571和于2019年9月23日提交的标题为“devices and methods for the integrated filtration,drying,and mechanical processing of active pharmaceutical ingredients(用于对活性药物成分进行整体化的过滤、干燥以及机械处理的装置和方法)”的美国临时申请no.62/904,240各自的全部内容出于所有目的通过参引并入本文中。
[0080]
以下示例旨在说明本发明的某些实施方式，但并非例示本发明的整个范围。
[0081]
示例1
[0082]
该示例描述了使用过滤装置对包含环丙沙星的悬浮液进行过滤、干燥以及去团块。
[0083]
盐酸环丙沙星(99.8％纯度)购自jai radhe并用作模型api。甲酸(≥95％纯度)购自sigma-aldrich。异丙醇(≥99.5％纯度)和丙酮(≥99.5％纯度)购自vwr chemicals。
[0084]
过滤装置在图14b中示出。在该示例中使用的过滤装置受益于特定叶轮设计和一套反馈控制系统的实施，以将多个单元操作整合到一件设备中。
[0085]
该装置的总尺寸为200mm长
×
200mm宽
×
260mm高，其中，主隔室的容量为1300ml。容器的本体和叶轮由c-276哈氏合金钢制成。容器盖由6061铝制成，并且在产品侧上涂覆有全氟烷氧基共聚物树脂(pfa)。此外，盖包括用于悬浮液转移的3/8”端口、用于供给清洗溶剂的四个1/8”端口、两个1/4”压力/真空端口、2barg压力释放阀以及25mm玻璃观察窗。叶轮
连接至带有行星齿轮头gp 42c的maxon马达ec 45。
[0086]
叶轮翅片促进了对毫米级软团块和微米级长形晶体的破碎。借助于多个突出部(每个突出部的尺寸为3.5mm宽
×
3mm高
×
3.1mm厚)来促进团块的破碎，从而允许细粉末通过且同时保留较大的团块。这些团块破碎还是简单地旋转取决于这些团块的干物质含量，因为干团块呈现紧密结合的颗粒。通过对干燥处理进行适当的原位评估，从而对干燥粉末的干物质含量进行实时评估以确保在干燥步骤期间在正确的时间处施加搅拌。叶轮翅片与过滤网之间的下述距离促进了单晶的破碎：该距离调整为约0.5mm。对于自由流动的堆积粉末，大于该尺寸的晶体将在被移动的翅片拖动时破碎。
[0087]
过滤网可以借助于位于基部处的感应加热板被加热。感应加热器连接至温度控制器，通过该温度控制器在干燥操作期间保持等温条件。与涉及使用夹套式过滤器或使加热流体通过叶轮的其他加热方法相比，经由感应加热器将热引导至过滤板实现在整个过滤网上更均匀的热分布，并且使可能促进热敏化合物的脱水或降解的温度峰值最小化。
[0088]
过滤装置连接至实验室的压缩空气和真空供应装置。压力计连接成对过滤压力和干燥压力进行监测。此外，过滤压力通过连接至压缩空气供应装置的减压阀来控制。感应加热器连接至自制的温度控制器。控制器保持固定的瓦数，不是提供可调节的加热功率，而是控制向感应加热器供应电力的时间的百分比。因此，以持续时间为2秒的循环提供加热，在此期间，在用户定义的时间百分比内供电，并且在剩余时间内不供电。使用这种方法，经由加热频率对用以保持等温条件的热负荷进行实时精确跟踪。
[0089]
为了测试过滤装置，经由连续混合悬浮液混合排料(msmpr)结晶产生了含有长形盐酸环丙沙星一水合物晶体的悬浮液。这种化合物对过滤过程带来了两个主要挑战。首先，这种化合物倾向于结晶成针状颗粒，从而导致配制步骤期间的流动性和可压缩性较差。第二，该药物物质的usp规范规定晶格水含量在4.7％与6.7％之间。这个范围大致对应于api的一水合物形式。因此，希望干燥和去团块过程能够破坏针状晶体，并且在不使api脱水的情况下有效地除去大量的水。
[0090]
msmpr结晶实验在2000ml(内径＝130mm)的圆底夹套式容器中进行，该容器配备有60mm的倾斜翅片，该翅片45
°
向下泵送以250rpm操作的螺旋桨。操作体积设置为800ml，其中，平均停留时间为2小时以及结晶温度为5℃。进料转移、反溶剂转移和产品提取经由使用1/4”masterflex pharmapure管道的可编程蠕动泵(带有easy-load ii泵头的masterflex p/s)进行。操作体积由汲取管控制，并将产品提取泵设置为最大流速(87ml/min)。
[0091]
将用于结晶的供给溶液制备成含有以1:4的甲酸:水的100mg/ml商业api。该实验从分批供给结晶器开始，通过该结晶器将反溶剂以5.3ml/min泵入160ml的供给溶液中。在该过程中，异丙醇被用作反溶剂。为了确保获得环丙沙星盐酸盐的一水合物形式，当溶剂:反溶剂的比例约为1:2时，将0.5g的商业api作为晶种添加至分批供给的结晶器中。当溶剂:反溶剂的比例达到1:4时，反溶剂添加完成。对于这些比例，得到的溶剂组成是4体积％的甲酸、16体积％的水、80体积％的异丙醇。此时，分别以1.33ml/min和5.33ml/min开始连续输送供给和反溶剂。然后，msmpr实验持续24小时，从而在每次结晶实验收集10升的api悬浮液。悬浮液密度——悬浮液密度通常在17mg/ml与18mg/ml之间——通过过滤50ml的样品然后通过在50℃下烘箱烘干湿滤饼三天来验证。
[0092]
预冷却至5℃的api悬浮液在15psig处进行过滤。对分别对应于1000ml和2000ml的
悬浮液体积的18g和35g的固体载荷进行了研究。紧接在过滤后，收集湿滤饼样品以用于在x-射线粉末衍射(xrpd)下分析。对该样品进行提取以验证一水合物形式的api正在被供给至过滤装置。
[0093]
使用4:1的丙酮:水以比例为4.6ml/g的api洗涤滤饼。在洗涤溶剂中使用20体积％的水对于防止api脱水是必要的。将固体悬浮在洗涤溶剂中2分钟，从而在每30秒叶轮方向切换的情况下以30rpm搅拌。然后，停止搅拌并在洗涤溶剂15psig处脱液(deliquored)。从洗涤过的滤饼中收集两个约0.5g的样品。第一样品用于在xrpd下验证晶体结构、用于通过卡尔
·
费歇尔(karl fischer，kf)分析确定水分含量以及用于在光学显微镜下确定晶体形状。对第二样品进行称重并将第二个样品在50℃的烘箱中放置三天，以评估干物质含量。为了确保样品代表大部分滤饼，从湿滤饼的竖向截面提取样品，从而考虑到干物质沿着垂直于过滤板的轴线的任何可能的变化。
[0094]
在50℃和0.5巴(绝对压力)处对经洗涤的滤饼进行干燥，干燥时间在60分钟与140分钟之间变化。早期实验显示api在85℃和0.5巴(绝对压力)处脱水。因此，温度保持在50℃处以为可能的温度和压力波动提供足够的缓冲。此外，早期的实验表明，从干燥处理开始的搅拌导致湿滤饼附着在叶轮翅片的顶部，从而作为单个团块进行干燥。因此，干燥处理的前20min至40min是在静态模式下进行的。确定静态干燥步骤的结束具有挑战性，因为干燥时间高度依赖于起始干物质含量和固体负荷。
[0095]
在静态干燥步骤结束时，启动搅拌程序，通过该搅拌程序，叶轮将在每30秒切换一次方向的情况下以30rpm旋转。该步骤被称为去团块处理。干燥粉末倾向于跟随旋转的叶轮，从而在翅片前面形成沙丘。突然的方向转换导致该沙丘的不稳定，并且该沙丘随后因翅片在相反方向上移动而破碎。这最终促进了堆积粉末的混合、均匀干燥以及对滤饼的均匀去团块。
[0096]
类似于洗涤步骤期间的取样方法，在干燥过程期间大约每20分钟提取两个0.5g样品。第一样品用于xrpd、kf和图像分析。第二样品用于确定干燥滤饼中的干物质含量。将样品在50℃的烘箱中放置三天后，测量干燥损失。进行额外的xrpd分析以验证样品在烘箱中没有脱水。
[0097]
在干燥处理结束时，收集粉末并在500μm处进行筛分，以计算经去团块的材料的分数。然后，通过激光衍射确定经筛分的粉末的颗粒尺寸分布。
[0098]
使用配备有反射/透射旋转台的panalytical x’pert pro mpd衍射仪针对在5
°
和40
°
之间的2θ获得固体滤饼的xrpd图案。使用metrohm 831 kf库仑计进行卡尔
·
费歇尔分析(karl fischer analysis)。将api样品溶解在干燥的二甲基亚砜中，并且水含量由纯溶剂的结果来校正。粉末的光学显微镜照片使用配备有nikon ds-ri1相机的nikon eclipse me600光学显微镜获得。通过激光衍射进行的颗粒尺寸分析在malvern mastersizer 2000中使用scirocco 2000干燥分散单元来进行。api的折射率设定为1.66。
[0099]
示例1以28g的固体载荷进行，该固体载荷从1600ml的api悬浮液的过滤中获得。目的是表征干燥时间对api水合作用、干物质含量、结块的api的分数、晶体纵横比和颗粒尺寸分布的影响。干燥步骤总共保持140min，其中，前20min保持不搅拌，并且后120min以30rpm的叶轮旋转并且每30秒切换一次方向的方式来操作。图2示出了固体滤饼在该处理期间的不同步骤处的外观。
[0100]
在该示例中，30分钟的搅拌干燥足以完全使药物物质去团块。这可以在图2中观察到，并且可以从不同干燥时间处的筛分产量损失中进行定量验证。api滤饼在该处理期间的不同点处的外观。静态干燥在50℃、0.5巴(绝对压力)处保持20分钟。api在30min的搅拌后被去团块。为了获得代表性的样品，从每个样品中取出1.5g的材料。这些样品在500μm处进行筛分，并且然后通过激光衍射进行分析。图3示出了针对不同干燥时间的通过500μm滤网的粉末的质量分数，以及来自激光衍射的颗粒尺寸分布百分位数。通过500μm滤网的被去团块的材料的分数以及通过激光衍射得到的颗粒尺寸分布百分位数支持了这些不同的干燥时间。
[0101]
该实验的结果表明，对于28g的固体载荷，30分钟的搅拌可能足以达到最大去团块产量。对于颗粒尺寸分布控制，观察到类似的效果。因为起始材料是悬浮液，并且固体api在静态干燥结束时是单个团块的一部分，所以不可能使用相同的干式分散方法测量颗粒尺寸分布。作为替代性方法，对起始悬浮液以及来自干燥处理不同阶段的粉末拍摄光学显微镜照片。如图4所示，所获得的结果证实了晶体纵横比和颗粒尺寸的显著降低。图4示出了在(a)在结晶后、(b)在去团块30分钟后、(c)在去团块60分钟后、(d)在去团块90分钟后、(e)以及在去团块120分钟后的api的光学显微镜图像。
[0102]
由于晶体纵横比的变化会影响激光衍射结果，因此组合成像(图4)和激光衍射数据(图3)支持颗粒形状和颗粒尺寸两者在整个搅拌处理中保持恒定。搅拌速度和叶轮叶片位置的变化能够有助于改善颗粒尺寸控制。
[0103]
由于晶体纵横比的变化能够影响激光衍射结果，因此组合成像(图4)和激光衍射数据(图3)支持颗粒形状和颗粒尺寸两者在整个搅拌过程中保持恒定。对于长形晶体来说，这是可以预料的，因为长形晶体的脆弱性高度依赖于纵横比。由于针状晶体相对容易沿着宽度轴线碎裂，因此随着纵横比变小，碎裂的容易程度会降低。在一些情况下，预计大多数晶体尺寸将明显小于过滤板与叶轮翅片之间的间距。搅拌速度和叶轮翅片位置的变化有助于改善颗粒尺寸控制。
[0104]
该处理的另一重要方面是分离一水合物形式的盐酸环丙沙星，其中，晶格水含量在4.7％与6.7％之间以符合usp规范。干燥和去团块处理因此是足够强烈的以在合理的处理时间内对粉末进行干燥和去团块，但又是足够温和的以防止api脱水或损失结晶度。在图5中报告了在该处理的不同点处的药物物质的xrpd模式。
[0105]
对回收粉末的xrpd分析表明，即使在干燥140min后，api仍保持原始的晶体结构。此外，从基线观察不到显著的结晶度损失。晶格水含量可以通过在处理期间的不同时间处收集的离线烘箱干燥样品的kf分析来量化。在图6中，已经将这些结果已经与烘箱烘干前测量的滤饼干物质含量和水含量进行了比较。正如所预期的，在干燥处理开始时，滤饼含有大约19重量％的水，该19重量％的水来自含有20体积％水(24重量％)但被固体api稀释的残余洗涤溶剂。从kf分析获得的晶格水含量显示结晶相含有6.2重量％的晶格水。该值与xrpd分析的观察结果一致，其中，环丙沙星盐酸的一水合物盐具有4.7重量％的化学计量水含量。随着干燥步骤的进行，滤饼中的总的水浓度降低，而晶格水保持恒定。根据usp规范给出的4.7重量％与6.7重量％之间的目标水含量，获得的药物物质在干燥50分钟后开始符合规范。该时间与滤饼干物质含量接近100％的点一致。
[0106]
总的来说，该实验的结果表明，该处理可以在60分钟的干燥时间内输送干燥的盐
酸环丙沙星一水合物粉末。额外的干燥和去团块时间虽然是不必要的，但不会对晶体结构的稳定性或颗粒尺寸分布造成风险。通过适当选择干燥条件(温度和压力)和混合速度，该装置可以在合理的处理时间内持续提供期望的晶体质量属性。
[0107]
为了评估干燥处理的再现性并优化固体载荷以使产量和生产率最大化，在增加35g和70g固体载荷的情况下进行了一系列实验。虽然干燥温度和压力恒定地保持在50℃和0.5巴，但静态干燥步骤的持续时间被增加以补偿更高的api载荷。去团块时间保持恒定在60min。根据去团块开始时滤饼的干物质含量，该处理产生细粉末、附着至叶轮的一块滤饼、或过于内聚而不能被马达的有限扭矩破碎的滤饼。这些情况的示例已经在图7中示出。
[0108]
通常，存在一个最佳的干物质含量范围，在该范围内，滤饼是足够干燥的以在方向切换期间与叶轮分离，但又不会太过干燥以至于滤饼不能通过马达被处理。指出的是，该范围的较高端受滤饼厚度的影响很大，并且可以通过使用更强的马达来扩展该范围的较高端。然而，由于该装置是为了在便携式模块中使用而设计的，因此具有较高扭矩的合适马达的数目是有限的。
[0109]
下面的表1总结了在不同固体载荷和静态干燥时间处针对于七个实验的干燥条件。指出的是，一旦洗涤溶剂脱液，那么洗涤步骤结束时的干物质含量能够在分担相似载荷与脱液时间的实验之间显著变化。在试验6和7中，脱液时间显著增加，以允许在压缩空气流中干燥约120秒。这种情况在下述制造环境中很容易遇到：在该制造环境中，系统将被编程为具有恒定的脱液时间，但是过滤速率的变化(例如，由于滤饼阻力或压力波动引起的过滤速率的变化)可能导致显著不同的干物质含量。
[0110]
表1。对在不同api载荷和脱液时间处的实验的实验条件的总结。除非滤饼不能被叶轮打碎(硬质滤饼)，否则最终产品的外观在去团块60min后进行评估。
[0111][0112][0113]
特别是当热被直接供给至过滤板时，较厚的滤饼会导致干物质含量沿着竖向轴线显著分散。这种行为能够解释为什么尽管具有显著不同的静态干燥时间，但试验6和试验7
在静态干燥结束时导致了非常相似的干物质含量。对于高固体载荷的溶剂含量的梯度将最终导致在板的底部处形成不可处理的硬质滤饼，并且在顶部形成附着至叶轮的一层湿的滤饼。因此，可以开始去团块的干物质含量的最佳范围受到固体载荷的限制。该较窄的范围能够解释通过70g的api载荷所获得的结果。
[0114]
在自动化处理环境中，很难控制api载荷和脱液时间，并且干燥时间很大程度上取决于设备密封、温度波动和压力波动，如果干燥时间设定为预定值，则可能会出现大量失败的干燥循环。因此，开发一种用以对滤饼干物质含量进行原位评估的控制策略对于确保一致的产品质量并考虑可变的干燥时间是至关重要的。在这种情况下，开发了如下策略：通过该策略，基于热供应对干燥热负荷进行实时测量，以保持等温操作。
[0115]
由感应加热器供应的热在以下两个过程中损失：(1)通过装置的壁、盖和基部损失到环境中，以及(2)消耗在溶剂蒸发中。随着干燥步骤的进行，装置内部存在的溶剂减少，并且用以维持等温操作的热负荷降低。最终，该热负荷平衡到相对恒定的值，从而对应于损失到环境中的热。该参数受室温和装置密封波动的影响，但是这些变化与由溶剂蒸发引起的变化相比可以忽略不计。通过跟踪供应至装置的热并了解有多少热量损失到环境中，从而对滤饼的干物质含量进行实时评估。如上面的表1中看出的，这在试验1、试验3和试验4中针对两个api载荷得到了实验性的验证。
[0116]
所获得的热负荷往往与干物质含量测量值一起被绘制在图8中。此处，热负荷被表示为在2s的时间内向感应加热器供应电力的时间百分比。换句话说，对于40％的热负荷，热量供应持续0.8秒，并且对于剩余的1.2秒停止电力供应。该2秒的循环进行无限地重复，直到温度从50℃偏离2℃或更多为止。然后，时间百分比被修正成用以考虑热负荷的变化。
[0117]
正如所预期的，对于较低的api载荷，用于试验1的干燥时间较短。这是由于较低的溶剂量和减少的滤饼厚度两者。这三个试验的共同行为是热负荷随干燥速率成比例地下降。此外，这三个试验在大约11％的热负荷处结束，从而示出了在不考虑api载荷情况下的环境热损失的可再现值。为了确定与开始去团块的期望的干物质含量相对应的热负荷的范围(基于表1，对于35g api载荷，70％至80％干物质)，热负荷值与相应的干物质含量一起绘制在图9中。
[0118]
在处理环境中，图8中的热负荷曲线可以与图9中的干物质关系进行比较，以对滤饼的干物质含量进行实时评估。这对于确保批次至批次之间的一致性具有显著的优势，因为干燥时间中的任何波动都能够被原位检测到，并且能够在批次损失之前纠正干燥时间。然而，指出的是，热负荷与干物质含量之间的关系将随着所选择的洗涤溶剂而变化，并且对环境的热损失受装置中密封水平的变化(即、多少空气流动通过装置)的影响。尽管具有这些限制，但该干燥曲线仅需要1次至2次试验就可以获得，因此对于新系统来说，这是一种非常简单的工艺开发方法。将在制造期间对这种化合物实施反馈控制，通过该反馈控制，叶轮将在热负荷低于20％持续5分钟后自动开始去团块。然后，去团块处理将持续60min。如本示例中所说明的，该材料在至少140min的干燥时间内是稳定的，从而确保批次至批次的干燥时间的差异不会影响最终产品的质量。
[0119]
示例2
[0120]
该示例描述了下述系统：在该系统中，根据某些实施方式的过滤装置已经集成到片剂制造过程中。
[0121]
本示例中使用的材料及其具体功能和物理性质列于下面的表2中：
[0122]
表2。示例2中用于制造cipro片剂的材料及其性质。
[0123][0124][0125]
以盐酸环丙沙星一水合物(cipro)为模型药物进行研究。在药物产品的设计中对赋形剂的选择通常基于包括稳定性/目标保质期在内的多个标准(体积密度、压缩率、生物药剂学性质)。不考虑稳定性增强赋形剂。通过最大限度地减少用于压片所需的赋形剂的数量，考虑了一种简化的制剂开发方法。因此，只有一种填充剂/稀释剂、流动辅助剂/助流剂和润滑剂被认为是配方的一部分。硅化微晶纤维素(prosolvhd 90)用作填充剂/稀释剂、气相氧化硅(m-5p)用作助流剂、并且硬脂酸镁(kosher passover hyqual
tm
)用作润滑剂。淀粉羟乙酸钠被用作崩解剂，以改善cipro片剂的崩解，因为cipro片剂是一种高容量剂型，该高容量剂型与早期报道过的关于在单元中使
用的药物的工作相比需要较高的压制力。
[0126]
在药物制剂和最终产品的开发和生产中，对api、赋形剂和混合物的颗粒和整体性质的表征和理解非常重要。对cipro、赋形剂(特别是填充剂)和混合物的尺寸、形状、体积密度和流动性进行表征，以有助于配方开发。在scirocco 2000、mastersizer 2000颗粒尺寸分析仪(malvern instruments ltd.)的干粉分散单元中对cipro和赋形剂的颗粒尺寸进行了测量。将cipro或赋形剂置于scirocco 2000的经围封的振动托盘中。scirocco 2000使用压缩空气来输送和悬浮样品颗粒，同时使样品颗粒穿过空气室。scirocco 2000的振动托盘被振动成以50％的供给速率设定值供给粉末。粉末在2巴的空气压力处通过气室分散。mastersizer 2000报告了体积加权的颗粒尺寸。气相氧化硅m-5p的中值尺寸约为14nm。用尼康光学显微镜(型号：eclipse me600)捕获cipro的图像并且该图像在图14中示出。
[0127]
使用ft4粉末流变仪(freeman technology，tewkesbury，uk)对cipro、赋形剂和混合物的体积密度和粉末流量进行测量。在ft4中进行任何其他测试之前，使用条件体积密度测试来测量体积密度。使用剪切单元测试来测量粉末流动性能。还测量了所研究粉末的压缩率。堆体积密度是用于确定能够装入比如搅拌机、压片机的料斗或片剂模具等的空间中的粉末量的重要的参数。剪切试验产生了包括流量系数在内的各种粉末流动测量值。流动函数系数(ffc)用作粉末的流动性的指标，并且被定义为主要主应力与无约束屈服强度之比。使用3kpa的法向应力获得ffc。ffc值可以分为不同的范围：ffc《1，不流动；1《ffc《2，非常内聚；2《ffc《4，内聚；4《ffc《10，容易流动，ffc》10，自由流动。还对粉末的压缩率进行了测量。压缩率不是流动性的直接量度；然而，自由流动的粉末通常具有低压缩率值。大于30％的压缩率值表明粉末流动性差。
[0128]
上游处理将cipro结晶为针状颗粒。干燥后从结晶器中获得的产物是团块。该团块不适用于通过片剂制造单元进行处理。因此，增加了去团块步骤。因为没有找到合适的商业设备来对少量粉末去团块，所以使用研钵杵、krups研磨机和定制的研磨机。定制的研磨机是设计成用于对活性药物成分进行整体化的过滤、干燥和机械处理的一种紧凑型装置。这也有助于对cipro粉末的针状体进行研磨。在去团块和研磨后，使用600μm滤网筛分cipro。前置混合式分配单元(出料进给器)具有700μm的开孔。因此，使用600μm进行筛分。所获得的粉末用于紧凑型系统中的按需片剂制造。
[0129]
在表征期间，按照usp39-nf 34官方专论对诸如重量、测定、含量均匀度、抗张强度和溶出度之类的片剂特性进行评估。
[0130]
对于cipro测定，流动相以乙腈与溶液c的比例为13:87来制备。溶液c是0.025m磷酸，由三乙胺调节ph值为3.0
±
0.1。在500ml容量瓶中，用溶液b中的5片药片制备样品溶液。该溶液通过0.45μm过滤器被过滤并被稀释成用以制备浓度为0.2mg/ml的等同物。溶液b是以乙腈与溶液a的比例为13:87制备的。溶液a是0.025m磷酸，由三乙胺调节ph值为2.0
±
0.1。uv检测器设置为278nm。色谱柱为4.6mm x 25cm、5μm及带有l1填充(l1 packing)的supelco analyticalc8，并且温度保持在30
±
1℃。进样量为10μl，其中，流动相流速为1.5ml/min。
[0131]
为确保一致性，一批中的每片片剂的药物物质含量应当在标示含量的85％至115％内，标示含量被视为100％。均匀度可以通过下述两种方法中的任何一种方法来证明：
含量均匀度或重量变化(usp-39《905》剂量单位的均匀度)。对于含有25mg或更多药物物质(占片剂重量的25％或更多)的未包衣片剂，需要遵循重量变化法。在重量变化法不符合要求的情况下，需要遵循含量均匀度法。在该示例2中，通过重量变化方法来测试cipro。使用上述分析方法分别对每种药物的10片片剂进行测定。使用usp《905》剂量单位的均匀度来计算接受值(av)，其中，应获得15或更小的av。
[0132]
根据usp ii桨法，使用varian vk 7025溶出装置(varian,inc.,usa)进行片剂溶出。根据usp 39
–
nf 34官方专论来选择溶出条件。溶出介质为用于cipro的900ml:0.1n盐酸。桨叶旋转速度为50rpm。温度保持在37℃
±
0.2℃。手动将片剂添加至溶出介质中。使用自动varian uv
–
vis cary 50装置和用于cipro的设置在276nm处的原位探针获得uv测量值。对总共三片片剂的溶出度进行测量。
[0133]
开发了定制的小型自动按需片剂制造单元。图11a示出了该单元以及不同的小型制药单元操作装置，比如用于api和赋形剂的不同进给器、过滤装置、用于分配粉末混合物的出流进给器(tapping feeder)、压片机等。每个部件都是即插即用型的，并且可以容易地组装和拆卸。围封件被用于固体模块来防止可能导致称重传感器波动的气流、防止固体/灰尘(如果产生的话)转移到环境中。图11b示出了处理流程图(pfd)，其代表了处理和设备的一般流程。在进给器阵列中安装有五个容积式进给器(orbetron 50系列微进给器，od50sv)。在该示例中，使用了四个进给器。每个进给器包括进给器壳体、盘(直径50mm，10个袋状开孔)、具有adafruit振动式微型马达盘的粉末排出槽、以及料斗(图11)。为了改善粘结粉末的流动性，在进给器中添加18g的5mm玻璃珠，并将二氧化硅(sio2)与药物粉末预混合。珠有助于在盘旋转时打破粉末压块并增强粉末流动。所有的进给器都将材料输送到粉末承载件上，粉末承载件将粉末转移到搅拌机中。用于混合的材料的量基于上表中给出的百分比组成和总混合质量。
[0134]
粉末流动特性比如尺寸、形状、体积密度等影响进给器性能。上面的表2示出了用于制备cipro片剂的材料组成及其流动性。cipro在结晶器中结晶并且是具有高纵横比的长的针形形状(图12a)，并且非常蓬松。因此，其不适合通过该单元来使用，并且没有对其流动性能进行测量。类似地，没有对纳米二氧化硅、m-5p的流动性能进行测量，因为其具有非常蓬松的纳米尺寸。经报道的平均尺寸约为15nm。对比所有赋形剂的流动性，硬脂酸镁具有更细的颗粒尺寸、低体积密度、高压缩率以及低ffc。通常，当颗粒尺寸增加时，粉末流动性增加，并且除了粉末的粘结性降低之外，还观察到颗粒之间较弱的颗粒间力。一旦粉末密度增加，粉末由于颗粒尺寸的增加而以更致密的状态堆积。基于schulze分类，prosolv smcc和explotab两者都是自由流动的，而硬脂酸镁容易流动；因此，所有的赋形剂粉末通过进给器都被容易地处理。
[0135]
针状cipro具有非常低的体积密度，因此其每单位质量占据较大体积。为了改善体积密度以及流动性能，在结晶期间使用超声波使cipro的针状体破裂。超声波有助于破碎晶体，但不能完全消除所有针状颗粒(图12)。因此，使用krups研磨机对cipro进行研磨。然后通过orbetron进给器对cab-o-sil预混物cipro进行处理。然而，颗粒在最初的一分钟或两分钟后不能进给通过进给器。颗粒形成致密的团块，从而阻止粉末自由流动。图13a图示了粉末流动停止后的进给器。由于预混物cipro没有流动通过orbetron进给器，因此其被手动添加至搅拌机中。制备粉末混合物并将粉末混合物分配到出料进给器中。数次出料分配后，
混合粉末停止流动。混合粉末变得致密，这影响了粉末的流动，粉末最终停止流动。图3b示出了粉末流动停止后的出料进给器。该行为可以容易地与在ft4测量中发现的流动特性相关联，并呈现在下面的表3和表4中。
[0136]
表3。示例2中经处理的cipro颗粒的特性。
[0137][0138][0139]
*us：结晶期间施加的超声波
[0140]
表4。示例2中的制备用于压片的粉末混合物的特性。
[0141][0142]
*us：结晶期间施加的超声波
[0143]
考虑到表3的数据，显然cipro(krups研磨机的w/o使用)具有(如前所述的)0.22的低体积密度和1.26的ffc、以及52.6的高压缩率。类似地，混合的cipro也具有低的体积密度
和ffc、以及高的压缩率。因此，cipro粉末和混合的cipro具有非常差的流动行为。这些总体发现表明，颗粒形状对制药单元操作装置有影响，即使其是小尺寸的。
[0144]
只有在结晶过程期间施加超声波或通过针对结晶的cipro使用krups研磨机时，流动性能才会得到改善。因此，这两个处理被结合并施加。使用krups研磨机或研钵与研杵研磨cipro。研钵与研杵可以处理少量的材料，并且其可以施加温和的剪切。然而，由于人工处理，其操作是有偏差的，这对于以高体积剂量处理大量的cipro而言不是有效的。krups研磨机可以处理大量的cipro，但其只能以一种速度工作。与研钵与研杵相比，krups研磨机还施加高应力。然而，研钵与研杵和krups研磨机都可以有助于去团块。使用krups或研钵与研杵研磨的cipro的特性在上面的表3中给出。与使用krups研磨机或研钵与研杵研磨的cipro颗粒相比，没有观察到流动特性的差异。体积密度和压缩率也在相同的范围内。光学显微镜下的cipro颗粒在图12c至图12d中示出。该图像示出的是，在颗粒尺寸减小时，即使施加组合处理，也不能完全消除针状部。与krups研磨的颗粒相比，研钵与研杵研磨的颗粒具有更长的针状颗粒(图12c至图12d)。这是由于研钵与研杵对颗粒施加了低剪切力。两种类型混合物的粉末混合物的比较示出在流动特性上没有显著差异。
[0145]
该组合方法不能改善粉末的流动性，并且不适用于分配和随后的压片。因此，使用了本文中所描述的用于对api进行整体化的过滤、干燥和机械处理的过滤装置。图14分别示出了示意图和过滤装置本身。使用本文中描述的过滤装置生产的cipro粉末示出了较高的体积密度(0.48)和ffc(4.17)、以及较低的压缩率(29.5)。比较所有经处理的粉末，使用过滤装置生产的粉末具有更好的粉末流动特性(见表3)。颗粒尺寸略大于其他经处理的颗粒。当使用本文中所描述的过滤装置时，颗粒尺寸d
50
和d
90
更大。通过光学显微镜观察颗粒形状并且颗粒形状在图12e中示出。与仅使用krups研磨机或仅使用研钵与研杵处理cipro时相比，没有观察到长的针状颗粒。当使用过滤装置时，观察到细小颗粒与大颗粒的组合。图12f示出了经商业处理的cipro的颗粒形状，并且其也具有细小颗粒与大颗粒的组合。这证实了表3中所示的颗粒尺寸分布。还制备了粉末混合物，并用ft4表征。在使用本文中所描述的过滤装置处理cipro时，混合物的特性显著提高。
[0146]
为了直接从自由流动的cipro粉末制备可压缩的片剂，粉末应当具有良好的流动特性、易于压缩并具有高的体积密度。大的片剂有时具有不期望的重量可变性、较差的含量均匀性以及不一致的片剂特性，比如较低的所需要的破碎力、崩解问题以及在粉末具有较差流动性的情况下的不期望的溶出。通过本文中所描述的过滤装置和方法使用cipro生产的混合物粉末示出了良好的流动特性，并且因此通过使用图11a所示的小型制造单元可以容易地制造片剂。图15示出了使用图11a所示的单元生产的片剂的照片。如图15所示，这些片剂被压印有标志“cip 250”。cipro片剂的平均重量为479mg，并且重量变化在目标重量的10％以内。rsd值为5％，这表明均匀的混合物被分配到模具中以及使用该单元制造的片剂的重量变化很小。片剂的平均拉伸强度为4.67mpa。六个片剂的平均直径和厚度分别为10.98mm和3.88mm。由于在排出期间逐渐径向恢复，观察到片剂直径略有增加。片剂强度取决于配方、组成和施加的压力。在示例2中，1000kg是由压片机施加的最大压缩力。
[0147]
根据usp-39官方专论，当片剂含量不低于标示量的90％且不高于标示量的110％时，片剂符合测定标准。类似地，当基于10个剂量单位计算的cipro的接受值小于或等于15.0时，每片片剂符合usp质量标准。据观察，cipro片剂的测定值在90％～100％范围内，并
且符合含量均匀度/重量变化标准，因为接受值(av)低于15。图16示出了在制造之后于usp ii设备中进行的cipro片剂的溶出度的演变并将其与市售片剂进行比较。根据usp专论，85％的cipro在30分钟内溶出。cipro片剂的更快溶出意味着速释片剂。由于超级崩解剂ssg的存在，cipro片剂的更快溶出意味着更快的崩解。
[0148]
尽管本文已经描述和举例说明了本发明的多个实施方式，但是本领域普通技术人员将容易地想到用于执行功能和/或获得本文所述的结果和/或一个或更多个优点的多种其他方法和/或结构，并且每个这样的变化和/或修改被认为处于本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易地理解，本文中描述的所有参数、尺寸、材料和构型均是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或构型将取决于使用本发明的教导的一个或更多个特定应用。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定本文中所述的本发明的特定实施方式的许多等同方案。因此，应当理解，前述实施方式仅作为示例给出，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，本发明可以不同于具体描述和要求保护的方式实施。本发明涉及本文所述的每个单独的特征、系统、制品、材料和/或方法。此外，如果这样的特征、系统、制品、材料和/或方法没有相互不一致，则两个或更多个这样的特征、系统、制品、材料和/或方法的任意组合包括在本发明的范围内。
[0149]
除非明确地指出相反，否则如本文在说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一”或“一种”应理解成意指“至少一者”。
[0150]
如本文在说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应理解成意指如此连接的要素中的“之一或两者”，即在某些情况下要素共同存在，而在另一些情况下要素分别存在。除非明确指出相反的意思，否则与“和/或”子句明确标识的要素不同，其他要素可以可选地存在，无论与那些具体标识的要素是否相关。因此，作为一个非限制性示例，当与开放式语言例如“包括”结合使用时，提及“a和/或b”在一个实施方式中可以是指a而没有b(任选地包括除b之外的要素)；在另一个实施方式中可以是指b而没有a(任选地包括除a之外的要素)；在又一个实施方式中可以是指a和b二者(任选地包括其他要素)；等等。
[0151]
如本文在说明书和权利要求书中使用的，“或”应理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或“和/或”应理解为包括，即包括多个要素或要素列表中的至少一个，但也包括其中的多于一个，并且任选地包括另外的未列举项目。仅明确指出相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或当用于权利要求时“由
……
构成”，是指包含多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般而言，本文中使用的术语“或”在排他性术语比如“任一”、“之一”、“仅其中之一”或“恰好其中之一”前面时，仅应解释为指示排他性替选(即，“一个或另一个但不是二者”)。当在权利要求书中使用时，“基本上由
……
构成”应具有在专利法领域中所使用的普通含义。
[0152]
如在本文说明书和权利要求中所使用的，短语“至少一个”在提及一个或更多个要素的列表时应理解为意指从要素列表中的任一个或更多个要素中选择的至少一个要素，但并不一定包括要素列表中具体列举的每个要素中的至少一个，也不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所提及的要素列表中具体标识的要素之外的要素，无论与具体标识的那些要素相关还是无关，都可以任选地存在。因此，作为非限制性示例，“a和b中的至少一个”(或等效地，“a或b中的至少一个”，或等效地“a和/或b中的至少一个”)可以指代在一个实施方式中为至少一个a，任选地包括多于一个的a，不存在b(并
且可选地包括除b以外的要素)；在另一个实施方式中，至少一个b，可选地包括多于一个的b，不存在a(并且可选地包括除a以外的要素)；在又一个实施方式中，至少一个a，可选地包括多于一个的a，以及至少一个b，可选地包括多于一个的b(以及可选地包括其他要素)；等。
[0153]
在权利要求中以及在以上说明书中，所有过渡性短语例如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等均被理解为开放式的，即意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所述，仅过渡短语“由其组成”和“基本上由其组成”应当分别是封闭式或半封闭式的过渡短语。