具有防撕裂环的多孔聚合物膜的制作方法

具有防撕裂环的多孔聚合物膜
1.发明背景
2.多孔膜用于各种生物过滤过程。所述膜由一层薄的聚合物材料制成，所述材料具有在材料中形成的孔。一种这样的材料是通过称为径迹蚀刻(track-etch)的过程制备的，其如图1所示。径迹蚀刻材料通过将膜片暴露于来自反应器的重离子制成。重离子在真空条件下被引导到膜上。重离子在膜中产生孔，形成多孔膜。由于该过程的随机性，产生的孔随机分布在膜表面中。随机性也促进了孔的不均匀性，例如同一膜中的各种角度轮廓。由于孔的重叠，该过程可能导致某些孔大于预期。
3.光刻技术已用于制备膜材料。授予jacobsen并转让给baxter international,inc.的美国专利7,784,619描述了一种用于制备膜的光刻方法。这些过程使用传统的半导体制造技术来制备具有所需系列的孔的膜。
4.本发明人发现，用于半导体制造的标准技术无法提供具有理想性质的大表面积膜。很难产生平放在表面上的大表面积膜。一个问题是膜材料从支持物上脱离后卷曲。其它问题包括硬掩模层对膜的污染，所述硬掩模层是在膜中产生高纵横比的孔所必需的。在某些应用中，可能需要产生不含金属污染物的膜。
5.因此，本发明寻求改进微孔膜及其制造方法。
6.发明简述
7.在一个方面，本发明涉及一种液体过滤抗撕裂多孔聚合物膜，其包括孔区和基本上围绕孔区并且具有大于孔区的抗撕裂性的抗撕裂边界区。孔可以经光刻法限定为具有小于100微米的最小尺寸。较大的抗撕裂性可以来自一个或多个因素，包括没有孔的区、孔密度较低的区和/或孔区之间具有较厚结构的区(例如，交叉壁的网络)。
8.提供了用于制备抗撕裂液体过滤多孔膜的方法，包括使用光刻过程在聚合物膜中限定孔区，所述孔区包括多个最小尺寸小于100微米的孔；并在聚合物膜中限定抗撕裂边界区，所述抗撕裂边界区基本上围绕孔区，其中抗撕裂边界区具有大于孔区的抗撕裂性。
9.一种用于制备抗撕裂液体过滤多孔膜的方法包括：a)在基底的顶表面上沉积光刻胶层，所述基底包含支撑层、聚合物层和硬掩模层；b)将光刻胶暴露在光的图案下；c)使光刻胶层显影，以在光刻胶层中提供暴露硬掩模层的部分的开口的第一图案；d)蚀刻硬掩模层的暴露部分，以在硬掩模层中提供暴露下层聚合物层的部分的开口的第二图案；e)去除光刻胶；f)通过硬掩模层中的开口蚀刻聚合物层，从而在聚合物层中提供开口的第三图案，所述开口的第三图案包括孔区和围绕孔区的分割区，在孔区和分割区之间具有抗撕裂边界区，所述孔区包含多个最小尺寸小于100微米的孔；g)去除硬掩模层；和h)从基底上释放聚合物层，从而提供抗撕裂液体过滤多孔膜，其中孔区和抗撕裂边界区由光的图案限定。
10.其它已知的方法可用于限定孔区，例如利用去除牺牲材料层的方法。
11.附图简述
12.图1显示了根据径迹蚀刻过程制成的多孔膜的表面。
13.图2显示了根据本发明的实施方案制造膜的步骤。
14.图3显示了根据本发明的一个实施方案的带有防撕裂环的膜过滤器的自上而下的
视图。
15.图4显示了根据本发明的一个实施方案在大片材上制备的圆形过滤器的自上而下的视图。
16.图5显示了根据本发明的实施方案制备的孔的扫描电子显微镜(sem)图像。
17.详细描述
18.本发明涉及一种聚合物膜的生产，该膜具有由围绕多孔区的防撕裂区(例如，防撕裂环)包围的多孔区。多孔区包括均匀间隔的光刻限定的孔，根据聚合物膜材料的厚度，所述孔倾向于沿着穿孔撕裂，类似于邮票。随着聚合物膜材料变得更薄和/或相邻孔之间的间距减小，所述材料在使用过程中或从构建其的支撑基底脱层期间撕裂的趋势增加。本发明人发现，围绕多孔区提供无孔材料的抗撕裂区可以防止膜的撕裂。与以前可能的相比，这使得孔分布更密集和/或膜材料更薄。
19.聚合物膜中多孔区的形成描述于2020年4月7日提交的标题为“porousflatdeformation-resistantmembrane”的美国专利申请号16/842,402和2020年4月7日提交的标题为“biocompatiblehighaspect-ratioporousmembrane”的美国专利申请号16/842,448，其中每个都通过引用并入本文。2020年10月9日提交的标题为“tangentialflowcassette-hf emulation”的美国专利申请号17/067,528中描述了制备可以从防撕裂层受益的多孔膜的其它方法，所述专利申请描述了这样的聚合物膜和技术。这些方法允许形成具有由牺牲层厚度限定的最小孔径的孔。可以使用任一光刻方法制备根据本发明的具有防撕裂区的多孔膜过滤器。
20.限定孔区的过程能够产生生物相容性膜，并使用避免在处理后在聚合物材料中留下残留组分的材料和技术。例如，蚀刻掩模从不与聚合物组分(例如碳)反应的材料中选择。避免这些表面反应对于必须不污染它们预期过滤的材料的生物膜很重要。可以选择硬掩模材料和蚀刻条件，以使膜中存在的残留硬掩模材料的水平最小化。残留材料包括来自硬掩模材料的元素杂质，包括例如铝或硅元素。在一个实施方案中，所述膜包含生物学上不显著量的残留硬掩模材料。在一个实施方案中，聚合物表面上的硬掩模材料的量优选等于或低于0.15μg/cm2，更优选低于0.10μg/cm2，并且最优选低于0.01μg/cm2。
21.如图2所示和本文所述的，一种用于制备具有抗撕裂边界区的膜的示例性的过程首先包括提供基底层100。在基层100上形成膜层102。在聚合物层102上形成硬掩模层103。并且，在硬掩模层103上提供光掩模层104。
22.基底100可以例如由玻璃制成。其它合适的材料包括硅或金属。膜层102是聚合物层。在本发明的一个优选方面，膜层102和基层100具有相似的热膨胀系数。本发明人已观察到，当聚合物层102和基层100的热膨胀特性相匹配时，所得膜抵抗变形。这是一个理想的性质，因为平放的膜更容易被最终用户使用。一种理想的材料是聚酰亚胺。有许多等级的具有不同的cte值的聚酰亚胺。一方面，使用具有类似于玻璃的cte的聚酰亚胺。在固化的聚酰亚胺基底的cte与玻璃的cte相匹配时，聚酰亚胺可以应用于基底并在基底上固化。本发明人已发现，玻璃和聚合物膜层(例如聚酰亚胺)之间的差异越大，聚合物从玻璃释放时就越有可能不平坦。
23.在一个实施方案中，聚酰亚胺在20微米厚度下在50℃和200℃之间具有3ppm/℃的cte，并且玻璃在50℃和200℃之间具有3.2ppm/℃的cte。如上所述，聚合物和基层的cte应
在彼此
±
25％，更优选彼此
±
15％，并且最优选
±
10％以内的范围内。例如，如上所述，玻璃的cte比聚酰亚胺层的cte高约7％。
24.适用于膜层102的材料可以包括聚酰亚胺、聚酰胺、聚碳酸酯、聚醚酰亚胺、聚醚酮、聚氨酯、合成聚合物、低密度聚乙烯(ldpe)、高密度聚乙烯(hdpe)、聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚苯乙烯(ps)、尼龙、特氟龙(聚四氟乙烯)、热塑性聚氨酯(tpu)、聚乙烯、丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯单体或丙烯酸酯弹性体。膜层102可以使用旋涂、喷涂、弯月面涂布、槽模涂布、浸渍涂布、挤出涂布、层压(用粘合剂附着至基底)，涂覆到基层100上。膜层102可以使用热固化、uv固化或两者的组合来固化。
25.硬掩模层103通常是无机材料，其可以相对于聚合物材料，例如膜层或光掩模层，选择性地蚀刻。无机层理想地由不以任何方式与膜层102反应的材料制成。例如，虽然铝是众所周知的蚀刻掩模层，但al可与膜层的聚酰亚胺反应形成al-c。这是不希望的，因为任何金属污染都可能使膜与生物过程应用不相容。优选地，硬掩模层由铝合金制成，该铝合金显示与下层膜层102的聚合物几乎没有或没有反应。硬掩模层103可以使用物理气相沉积、蒸发、化学气相沉积和/或喷涂中的一种或多种沉积。
26.合适的硬掩模材料包括无机材料、有机材料、多层无机材料和有机材料。更具体地说，硬掩模材料可以包括金属、绝缘体、半导体、光刻胶、无机材料、有机材料、多层薄膜或其组合。在某些实施方案中，硬掩模可以包括氢化无定形sin(sin:h)或氢化无定形sio(sio:h)。
27.光刻胶层104理想地是可以使用通常用于半导体和平板显示器制造的光刻技术进行暴露和图案化的光刻胶材料。光刻胶材料可以是正光刻胶或负光刻胶。光刻胶材料通常使用旋转技术沉积到所需的厚度，然后固化。聚酰亚胺也可以使用挤出涂布来涂覆。然后将光刻胶经受光图案，所述光图案在光刻胶显影时确定光刻胶材料的图案。正光刻胶将材料留在未暴露于光的区域中，并在显影时在暴露于光的区域中去除。负光刻胶则相反。也就是说，负光刻胶保留在暴露于光的区域中，并在显影时在未暴露于光的区域中去除。
28.图2(a)所示的结构表示基层100、膜层102、硬掩模层103和光刻胶层104的横截面。该材料可以在图案化时制作，也可以提前制作并在后一时间图案化。整体形状并不重要，可以是圆盘、正方形或矩形的形式。本发明可用于提供大面积多孔膜，包括具有超过0.1m2表面积的那些膜。可以根据需要制备更大的基底和膜层，如本文进一步描述的。
29.从图2(a)的结构制备膜的第一步是通过将光刻胶的表面暴露于光图案，并将光刻胶显影以留下如图2(b)所示和本文描述的光刻胶图案，提供图案化的光刻胶层104。光暴露的位置取决于使用正光刻胶还是负光刻胶。图2(b)中的光刻胶104包括在光刻胶层中的开口101。光刻胶层104中的开口101是在将光刻胶104暴露于光图案之后在显影时形成的。
30.在形成开口101之后，将硬掩模103在开口101的位置蚀刻以形成如图2(c)所示和本文所述的硬掩模开口106。硬掩模103的蚀刻可以使用湿化学蚀刻、等离子体蚀刻、非反应溅射或这些技术的组合中的一种或多种进行。一方面，硬掩模使用乙酸、磷酸、硝酸和水的组合进行蚀刻。一方面，硬掩模层用氟化铵(nh4f)和氢氟酸(hf)蚀刻。蚀刻通常在升高的温度下进行。如上所述，硬掩模层的材料应选择在处理(包括硬掩模103的蚀刻)过程中遇到的温度下与膜层102的下层聚合物不反应。
31.应当理解，硬掩模层对于为膜层102中的孔的后续蚀刻提供掩模至关重要。尽管硬
掩模材料是已知的，但许多现有的硬掩模材料会与下层膜层102中的碳发生反应。例如，本发明人已观察到，当铝用作聚酰亚胺薄膜上的硬掩模时，在膜层中形成al-c。这些反应的发生部分原因是基底在制造过程中所暴露的升高的温度。由于这些原因，希望使用不含潜在的金属污染物的硬掩模材料，例如，如上所述的sin或sih。
32.在对硬掩模层103进行图案化以形成开口106之后，可以使用基于nmp的溶剂等除去光刻胶，然后可以将膜层102图案化以形成开口107。膜层102通过硬掩模开口106的图案化如图2(e)所示以及本文所述。这是一种经设计以选择性地去除硬掩模开口106内的聚合物膜层的蚀刻过程。蚀刻技术可以包括湿化学刻蚀、等离子体刻蚀、非反应溅射或这些技术的组合。值得注意的是，材料必须被充分蚀刻以通过膜层开口107暴露下层基层100。在制备膜过滤器的这个阶段，孔区和任何分割区内的孔可以同时形成。
33.在蚀刻膜层102以形成膜层开口107后，应如图2(f)所示和本文所述，去除硬掩膜层103。硬掩膜层103的去除理想地以相对于膜层102具有选择性的方式进行。
34.在去除硬掩膜层103之后，如图2(g)所示和本文所述，将图案化的膜层102与基层100分离。膜层102可以使用机械释放技术、激光释放技术、基于溶液的释放技术或热释放技术或这些技术的组合来释放。在同一基底上限定许多膜过滤器的情况下，此时过滤器可与玻璃基底分离。
35.基层和膜层必须经选择以允许在图案化后释放该层，同时具有足够的附着力以承受处理。在一个实施方案中，基层100由玻璃制成，并且膜层102是聚酰亚胺。在优选的实施方案中，基层100和膜层102经选择以具有相似的热膨胀系数。本发明人发现，基层100和膜层102的cte相匹配对于在从基层脱层时提供平坦的膜是重要的。在cte不匹配的情况下，膜在脱层时往往会卷曲，这是不希望的。
36.膜102可以使用机械过程，或化学和机械过程的组合从基层100分离。例如，可以使用激光剥离(llo)技术去除膜。或者，或者另外，膜可以包括在膜102和基层100中间的脱粘合层(dbl)。在优选的方面中，膜层102和基层100经选择，使得它们易于分离而无需使用llo或dbl。
37.在一个实施方案中，孔被设计成具有范围为1-100微米，更优选在1-10微米的范围内，更优选在1-5微米的范围内，并且最优选约2微米的尺寸。一种优选的膜过滤器具有10微米的膜厚度，其孔具有2微米的出口直径。在圆形孔的情况下，上述尺寸可以是直径，或者在不规则形状的孔的情况下，上述尺寸可以是最小尺寸和最大尺寸。
38.膜的厚度与孔的直径一起决定了孔的纵横比。膜的厚度通常在5至25微米的范围内。纵横比的范围可以是0.5:1至最多20:1，优选为1:1至10:1，更优选为2:1至5:1，并且最优选为约3:1。在一个方面，本发明能够以低变异性生产具有所需尺寸的孔径分布的膜。在一个方面，变异性可以表征为孔径标准偏差。孔径的标准偏差理想地小于0.70微米，并且更理想地小于0.50微米，还更理想地小于0.30微米。在另一方面，孔径的标准偏差范围可以是0.1至0.5微米，更理想地在0.15和0.4微米之间，并且更优选在0.15和0.3微米之间。表1显示了根据本发明的膜的孔径和标准偏差：
[0039][0040]
这些结果基于每张100x150mm片材上的15个测量点。观察到一些区域有较小的孔，这表明可能有碎片封闭了孔。一些较大的孔的存在似乎是由于掩膜中的缺陷造成的。在生产过程中，可以通过更换掩膜来纠正掩膜中的缺陷。
[0041]
本发明的膜具有能够根据尺寸可靠地分离材料的孔径分布。膜的保留效率通过用已知尺寸和浓度的均匀颗粒(聚苯乙烯微球)的悬浮液挑战膜，然后量化能够通过膜(膜下游)的颗粒来确定。这些测试中使用的聚苯乙烯珠是非官能化和未染色的。测试了标称尺寸为6、10和12微米的三种珠尺寸分布。比较性膜为标称尺寸10μm的ge healthcaretemnucleopore。用于测试的本发明的膜具有精确的尺寸10.3μm
±
0.2μm(基于sem显微术图像的统计评估)。如表2所示，与市售可得的径迹蚀刻膜相比，本发明的膜在平均保留率方面表现出非常低的标准偏差，显示了本发明的膜在孔径重现性方面的可靠性。
[0042][0043]
本发明的多孔膜具有理想的性质，即它在从支持物脱层后不卷曲。随着所生产的膜的表面积增加，这一特征变得更加重要。例如，当膜的表面积为4000mm2或更大时，本发明人已观察到膜从基层脱层后卷曲的趋势。以前用光刻/蚀刻技术开发多孔膜的尝试利用了具有不确定热膨胀系数的聚合物层，这使得很难在脱层时不卷曲的情况下生产它们，特别是在要求的大表面积的情况下。这些限制严重限制了膜的表面积的尺寸。
[0044]
所需的偏差水平，或作为当膜是自支撑时与平面的最大偏差除以该膜穿过平面的长度之比计算的偏差比，为0.2或更小。
[0045]
将jurkat细胞(人淋巴瘤)在补充有胎牛血清和抗生素复合物(链霉素和青霉素)的rpmi培养基中培养，并在实验中使用前传代两次。细胞按原样(对照)，以及在gehealthcaretemnucleopore和本发明的膜的存在下培养共7天，持续监测并保持在指数生长阶段(通过细胞数量控制直接控制)。在第1天和第7天，使用nucleocounter200(chemometec)，并且分别通过1盒式耗材，定量推断所有组(对照、径迹蚀刻和本发明的膜)的细胞成活力，如表3所示。
[0046][0047]
结果表明，在膜和对照的存在下培养的jurkat细胞的成活力没有差异，因此没有细胞毒性。
[0048]
图3示出了显示根据本发明的一个实施方案的单个膜过滤器的样式的自上而下的视图。膜过滤器在基底301上由聚酰亚胺薄膜形成，该聚酰亚胺薄膜具有中央圆形孔区302和围绕圆形孔区302的防撕裂环303。多孔区包括按照图2所示的过程制作的孔。基底301的部分通过分割环暴露。分割环可以在多孔区302中制作孔的同时经光刻法限定。图4显示了一个大基底，其中使用图2所示的过程限定了300个膜过滤器。每个单独的膜过滤器通过分割环与相邻的聚酰亚胺分开。
[0049]
圆形孔区302通常具有范围为0.5至25cm的直径。多孔区的孔优选具有小于10微米的出口直径，以及小于25微米的间距(限定孔之间距离的偏移)。图5示出了根据本发明的实例的孔的扫描电子显微镜(sem)图像。sem图像显示3.78和3.67微米的孔出口直径，8.45和8.23微米的入口直径，以及17.51微米的间距。防撕裂环303由围绕圆形孔区302周边的没有孔的聚酰亚胺薄膜的一部分限定，如图3所示。防撕裂环303的宽度范围通常在0.5和5mm之间。
[0050]
在一个方面，膜过滤器可以具有圆形，带有圆形内部孔区以及围绕该孔区的抗撕裂边界区。孔区的其它形状可以包括带有尖角或圆角的正方形或矩形。边界区可以具有任何形状，并且形状可与孔区不同，只要边界区减少孔区撕裂的可能性。边界区可以具有足以向膜过滤器提供机械强度的宽度。这可以包括例如，作为孔区直径的百分比的宽度，例如在孔区直径的5％至20％之间的宽度。边界区的宽度也可以表示为长度单位，例如1至20mm，优选1.5至10mm，并且更优选2至5mm，例如2.5mm。
[0051]
在一个方面，光可用于在大基底上图案化几个膜过滤器，每个膜过滤器包括围绕孔区的抗撕裂区。例如，单个膜过滤器可包括范围为0.5至10cm，优选1.5至5cm，并且最优选在1.75和2.5cm之间，例如2.0cm(314mm2)的直径的孔区。基底的尺寸可以允许在单个基底上图案化数十、数百或数千个单独的膜过滤器。在图案化单个过滤器之前，膜的尺寸理想地等于膜在其上图案化的玻璃基底的尺寸。基底和膜的尺寸可受到设备处理较大基底尺寸的能力的限制。目前的设备可以处理尺寸为0.1m2，例如在0.13和0.36m2之间，包括至多9.8m2的基底。基底和由此膜的尺寸可以大于0.1m2，优选在0.1和9.8m2之间，并且更优选在1和
9.8m2之间。
[0052]
本发明的防撕裂区可以在使用其它光刻技术，例如用于在选择性地去除牺牲材料时创建由均匀通道限定的孔的光刻过程制成的聚合物膜材料上实现。2020年10月9日提交的标题为“tangential flowcassette-hfemulation”的美国专利申请号17/067,528描述了这种聚合物膜和技术。这些方法允许形成具有由牺牲层厚度限定的最小孔径的孔。在许多情况下，使用这种技术制成的孔的最小尺寸范围可为20至1000nm。根据这些技术制成的膜的厚度优选在2-10微米的范围内。这些膜包括多个第一膜材料层条，与多个第一膜材料层条中的每一个结合的第二膜材料，所述第二膜材料包括暴露每个第一膜材料条的多个窗口，其中生物相容性聚合物过滤膜包括由在每个窗口内流体连接的第一膜材料层条和第二膜材料层限定的均匀通道限定的孔。这些方法可以在第二或最后一个沉积聚合物层中经光刻法限定分割区的同时限定抗撕裂边界区。尽管希望与前面的步骤同时形成分割区，但分割层可以在后面的光刻步骤中，或者如果需要，在仅用于限定分割层的目的的步骤中形成。
[0053]
考虑本文公开的发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案和用途对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本文引用的所有参考文献，包括所有美国和外国专利以及专利申请，均在此通过引用明确且完全地并入本文。意图使说明书和实施例仅被视为示例性，本发明的真正范围和精神由随附权利要求指示。