血液净化膜及其制备方法与应用

1.本发明涉及医用材料领技术领域，特别是涉及血液净化膜及其制备方法与应用。


背景技术：

2.血液净化是指把患者的血液引出身体外，通过血液净化装置，除去其中的致病物质，从而达到治疗疾病的目的，方式包括血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆置换、免疫吸附等。由于肾源急缺的问题难以在短期内解决，血液净化已成为治疗尿毒症的主要手段之一。
3.传统的透析器中，膜平均孔径在1nm-100nm之间，可有效清除血液中的小分子毒素及部分中分子毒素，但无法清除大分子毒素以及蛋白结合类毒素，因此，患者在血液透析的过程中仍需要进行血液灌流。当血液透析和血液灌流联用时，一般先进行两个小时的血液灌流以及血液透析，再取下灌流器进行回血，单独进行两小时的血液透析，期间需要进行配置预冲液预充、回血等过程，操作十分繁杂，并且，对患者的心血管和其他脏器负担较大，导致并发症发生率提高，降低患者生活质量，甚至降低患者的存活时间。


技术实现要素：

4.基于此，有必要针对上述问题，提供一种血液净化膜及其制备方法与应用，该制备方法得到的血液净化膜能够通过透析清除血液中的小分子毒素以及中分子毒素，同时通过吸附作用清除血液中的大分子毒素以及蛋白结合类毒素，实现了透析与灌流一体化，更好的净化血液。
5.本发明提供了一种血液净化膜的制备方法，包括以下步骤：
6.将植物多酚化合物、亚铁氰化物、第一酸性物质以及水混合，得到金属有机络合物的水溶液；
7.将聚合物、致孔剂以及第一有机溶剂混合，进一步加入多胺单体，得到聚合物溶液；
8.将所述金属有机络合物的水溶液与所述聚合物溶液混合，得到铸膜液；以及
9.将所述铸膜液和酸性的内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入酸性的外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，得到血液净化膜，其中，所述内凝胶浴剂中包括有第一锌盐，所述外凝胶浴剂中包括有第二锌盐以及第二有机溶剂。
10.在一实施方式中，将植物多酚化合物、亚铁氰化物、第一酸性物质以及水混合的步骤中，所述植物多酚化合物、所述亚铁氰化物、所述第一酸性物质以及所述水的质量比为(1-5):(0.5-3):(1-5):(9-11)。
11.在一实施方式中，将聚合物、致孔剂以及第一有机溶剂混合的步骤中，所述聚合物、所述致孔剂以及所述第一有机溶剂的质量比为(7-30):(0.5-15):(55-92.5)；
12.及/或，所述多胺单体在所述聚合物溶液中的质量分数为0.8％-10％。
13.在一实施方式中，将所述金属有机络合物的水溶液与所述聚合物溶液混合的步骤
中，所述金属有机络合物的水溶液与所述聚合物溶液的质量比为0.02:1-0.20:1。
14.在一实施方式中，所述内凝胶浴剂中第一锌盐的质量分数为0.40％-6％；
15.及/或，所述外凝胶浴剂中第二锌盐的质量分数为0.40％-6％，所述外凝胶浴剂中第二有机溶剂的质量分数为小于或等于50％；
16.及/或，所述内凝胶浴剂中还包括有第二酸性物质，所述第二酸性物质的质量分数为0.1％-5％，所述外凝胶浴剂中还包括有第三酸性物质，所述第三酸性物质的质量分数为0.1％-5％。
17.在一实施方式中，所述植物多酚化合物选自单宁酸、没食子酸、茶多酚、儿茶酚或花青素中的至少一种；
18.及/或，所述亚铁氰化物选自亚铁氰化钠、亚铁氰化钾或亚铁氰化铵中的至少一种；
19.及/或，所述聚合物选自聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚偏氟乙烯、聚苯乙烯或乙烯醇中的至少一种；
20.及/或，所述致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆407、二甘醇、三甘醇或聚氧乙烯中的至少一种；
21.及/或，所述多胺单体选自邻苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺或聚乙烯亚胺中的至少一种；
22.及/或，所述第一锌盐和所述第二锌盐分别独立的选自氯化锌、硫酸锌或硝酸锌中的至少一种。
23.一种血液净化膜，由如上述的血液净化膜的制备方法制备得到，所述血液净化膜包括聚合物基膜以及双金属络合物，其中，由膜中心到膜表面的方向上，所述聚合物基膜膜孔的孔径逐渐增大，所述双金属络合物分布于所述聚合物基膜的外表面、内表面以及内部的孔道表面。
24.在一实施方式中，所述双金属络合物在所述聚合物基膜的外表面、内表面以及内部的孔道表面形成网络交联结构，所述双金属络合物在所述血液净化膜中的质量分数为5％-20％。
25.在一实施方式中，2微升水在所述血液净化膜表面的初始接触角小于60
°
，2微升水在所述血液净化膜表面的浸润时间小于或等于20秒。
26.一种如上述的血液净化膜在血液净化装置中的应用。
27.本发明提供的血液净化膜的制备方法中，首先，植物多酚化合物与亚铁氰化物反应形成金属络合物；其次，金属络合物在第一酸性物质和水的协同促溶作用下溶解于铸膜液中，同时，聚合物溶液中的多胺单体与植物多酚化合物发生弱交联反应，从而在铸膜液中原位引入金属络合物；再次，在进行相转化的过程中，内凝胶浴剂中的第一锌盐以及外凝胶浴剂中的第二锌盐能够与金属络合物进一步络合，形成双金属络合物，进而通过层次自组装的反应方式制得具有稳定交联网络以及双金属络合物的血液净化膜。由此，本发明提供的血液净化膜的制备方法，在调控血液净化膜形成连续网络微孔结构的同时，在膜的内表面、外表面以及内部孔道表面均会原位生长双金属络合物，大幅提高了双金属络合物在血液净化膜中的负载量以及负载稳定性。
28.另外，本发明提供的血液净化膜的制备方法可以通过对亚铁氰化物以及锌盐的丰
富组合，多维度调控血液净化膜对小分子毒素、中分子毒素的透析去除性能以及大分子毒素的特异性吸附去除性能，拓宽了血液净化膜结构和功能的可设计性，以及血液净化膜结的可设计性和经济可行性。
29.本发明提供的血液净化膜中，双金属络合物稳定、均匀且高负载的分布于膜的内表面、外表面以及内部孔道表面，能够通过透析清除血液中的小分子毒素以及中分子毒素，同时通过吸附作用清除血液中的大分子毒素以及蛋白结合类毒素，实现了透析与灌流一体化，更好的净化血液。另外，本发明提供的血液净化膜具有良好的血液相容性以及亲水性，有效减少了蛋白与血小板的粘附，并且，植物多酚化合物和多胺单体通过交联、锚定，增加了双金属络合物在血液净化膜中的稳定性，减少溶出，提高了生物安全性。
附图说明
30.图1为实施例1制得的聚醚砜血液净化膜的表面扫描电镜图；
31.图2为实施例1制得的聚醚砜血液净化膜的局部放大断面扫描电镜图；
32.图3为实施例1制得的聚醚砜血液净化膜的断面扫描电镜图；
33.图4为实施例1制得的聚醚砜血液净化膜的表面水滴接触角测试图；
34.图5为实施例1制得的聚醚砜血液净化膜的表面水滴接触角随时间变化曲线图；
35.图6为对比例1制得的聚醚砜血液净化膜的表面扫描电镜图；
36.图7为对比例1制得的聚醚砜血液净化膜的局部放大断面扫描电镜图；
37.图8为对比例1制得的聚醚砜血液净化膜的断面扫描电镜图；
38.图9为对比例1制得的聚醚砜血液净化膜的表面水滴接触角测试图；
39.图10为对比例1制得的聚醚砜血液净化膜的表面水滴接触角随时间变化曲线图。
具体实施方式
40.以下将对本发明提供的血液净化膜及其制备方法与应用作进一步说明。
41.本发明提供的血液净化膜的制备方法，包括以下步骤：
42.s10，将植物多酚化合物、亚铁氰化物、第一酸性物质以及水混合，得到金属有机络合物的水溶液；将聚合物、致孔剂以及第一有机溶剂混合，进一步加入多胺单体，得到聚合物溶液；
43.s20，将金属有机络合物的水溶液与聚合物溶液混合，得到铸膜液；以及
44.s30，将铸膜液和酸性的内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入酸性的外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，得到血液净化膜。
45.可以理解的，本发明提供的血液净化膜的制备方法制得的血液净化膜的形成为中空纤维膜，血液净化膜的制备方法中，首先，步骤s10中，植物多酚化合物与亚铁氰化物反应形成金属络合物；其次，金属络合物在第一酸性物质和水的协同促溶作用下溶解于铸膜液中，同时，步骤s20中，聚合物溶液中的多胺单体与植物多酚化合物发生弱交联反应，从而在铸膜液中原位引入金属络合物；再次，在步骤s30中，内凝胶浴剂中的第一锌盐以及外凝胶浴剂中的第二锌盐能够与金属络合物进一步络合，形成双金属络合物，进而通过层次自组装的反应方式制得具有稳定交联网络以及双金属络合物的血液净化膜。
46.步骤s10中，植物多酚化合物与亚铁氰化物进行络合反应，在一实施方式中，植物
多酚化合物选自单宁酸、没食子酸、茶多酚、儿茶酚或花青素中的至少一种；亚铁氰化物选自亚铁氰化钠、亚铁氰化钾或亚铁氰化铵中的至少一种；第一酸性物质选自浓盐酸、浓硫酸或浓硝酸的至少一种；为了更好的形成金属络合物，植物多酚化合物、亚铁氰化物、第一酸性物质以及水的质量比为(1-5):(0.5-3):(1-5):(9-11)。
47.在一实施方式中，将植物多酚化合物、亚铁氰化物、第一酸性物质以及水混合的步骤中，温度为20℃-50℃。
48.聚合物溶液中，为了避免多胺单体和聚合物的链段相互交联，不相互影响溶解性，先将聚合物溶于有机溶剂中，再加入多胺单体，聚合物优选自聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚偏氟乙烯、聚苯乙烯或乙烯醇中的至少一种；致孔剂优选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆407、二甘醇、三甘醇或聚氧乙烯中的至少一种；第一有机溶剂优选自磷酸三乙酯、磷酸三丙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中至少一种；为了更好的得到均相的溶液，聚合物、致孔剂以及第一有机溶剂的质量比为(7-30):(0.5-15):(55-92.5)。
49.在一实施方式中，将聚合物、致孔剂以及第一有机溶剂混合的步骤中，温度为60℃-120℃。
50.在一实施方式中，多胺单体选自邻苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺或聚乙烯亚胺中的至少一种；多胺单体在聚合物溶液中的质量分数为0.8％-10％。
51.步骤s20中，金属有机络合物的水溶液与聚合物溶液的质量比优选为0.02:1-0.20:1。
52.步骤s30中，内凝胶浴剂中包括有第一锌盐，在一实施方式中，第一锌盐选自氯化锌、硫酸锌或硝酸锌中的至少一种；所述内凝胶浴剂中第一锌盐的质量分数为0.40％-6％。
53.内凝胶浴剂中还包括有第二酸性物质，在一实施方式中，第二酸性物质选自浓盐酸、浓硫酸或浓硝酸中的至少一种；所述内凝胶浴剂中第二酸性物质的质量分数为0.1％-5％。
54.外凝胶浴剂中包括有第二锌盐以及第二有机溶剂，在一实施方式中，第二锌盐选自氯化锌、硫酸锌或硝酸锌中的至少一种，可以理解的，第一锌盐和第二锌盐的种类可以相同，也可以不同。
55.在一实施方式中，所述外凝胶浴剂中第二锌盐的质量分数为0.40％-6％；可以理解的，内凝胶浴剂中第一锌盐的质量分数与外凝胶浴剂中第二锌盐的质量分数可以相同，也可以不相同，优选的内凝胶浴剂中第一锌盐的质量分数大于外凝胶浴剂中第二锌盐的质量分数。
56.本发明提供的血液净化膜的制备方法可以通过对亚铁氰化物以及锌盐的丰富组合，多维度调控血液净化膜对小分子毒素、中分子毒素的透析去除性能以及大分子毒素的特异性吸附去除性能，拓宽了血液净化膜结构和功能的可设计性，以及血液净化膜结的可设计性和经济可行性。
57.在一实施方式中，外凝胶浴剂中第二有机溶剂的质量分数小于或等于50％。
58.外凝胶浴剂中还包括有第三酸性物质，在一实施方式中，第三酸性物质选自浓盐酸、浓硫酸或浓硝酸中的至少一种；所述外凝胶浴剂中第三酸性物质的质量分数为0.1％-5％。
59.在一实施方式中，将得到的血液净化膜在外凝胶浴中浸泡1h-24h后再置于水中浸1h-1
，对小分子量毒素尿素和肌酐的清除率(cr)分别为190ml
·
min-1
、186ml
·
min-1
，对大分子毒素马尿酸、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚的吸附能力分别为77mg/g、133mg
·
g-1
、182mg
·
g-1
；聚醚砜血液净化膜的活化部分凝血活酶时间(aptt)超过240秒，凝血酶时间(tt)为27秒，具有优异的抗凝血性能。
77.实施例2
78.实施例2参照实施例1进行，不同之处在于，聚合物为聚砜。
79.对得到的聚砜血液净化膜进行性能测试，膜孔的平均孔径为42nm，2微升水滴在表面初始接触角为40
°
，浸润时间12s，超滤系数为18.0ml
·
mmhg-1
h-1
，对小分子量毒素尿素和肌酐的清除率(cr)分别为185ml
·
min-1
、188ml
·
min-1
，对大分子毒素马尿酸、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚的吸附能力分别为80mg/g、143mg
·
g-1
、190mg
·
g-1
；聚砜血液净化膜的活化部分凝血活酶时间超过260秒，凝血酶时间为28秒，具有优异的抗凝血性能。
80.实施例3
81.30℃下，将10g亚铁氰化铵、15g没食子酸、10ml硫酸充分溶解于50ml水溶液中，得到金属有机络合物的水溶液。
82.80℃下，将90g聚偏氟乙烯、15g聚乙烯吡咯烷酮、395g磷酸三乙酯混合，搅拌均匀后，加入15g对苯二胺，得到聚合物溶液。
83.取10g金属有机络合物水溶液逐滴加入到上述聚合物溶液中，得到铸膜液。
84.60℃下，将2l水、60g氯化锌、20ml盐酸混合，得到内凝胶浴剂，将460ml水、15g氯化锌、5ml盐酸以及40ml的磷酸三乙酯溶剂混合，得到外凝胶浴剂；将铸膜液和内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，浸泡5h后再在去离子水中浸泡12h，室温干燥后，得到聚偏氟乙烯血液净化膜。
85.对得到的聚偏氟乙烯血液净化膜进行性能测试，膜孔的平均孔径为36nm，2微升水滴在表面初始接触角为45
°
，浸润时间13s，超滤系数为18.0ml
·
mmhg-1
h-1
，对小分子量毒素尿素和肌酐的清除率(cr)分别为185ml
·
min-1
、188ml
·
min-1
，对大分子毒素马尿酸、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚的吸附能力分别为83mg/g、140mg
·
g-1
、174mg
·
g-1
；聚偏氟乙烯血液净化膜的活化部分凝血活酶时间超过230秒，凝血酶时间为25秒，具有优异的抗凝血性能。
86.实施例4
87.30℃下，将9g亚铁氰化钾、30g茶多酚、12ml硝酸充分溶解于90ml水溶液中，得到金属有机络合物的水溶液。
88.80℃下，将90g聚甲基丙烯酸甲酯、15g聚乙二醇、395g二甲基甲酰胺混合，搅拌均匀后，加入50g间苯二胺，得到聚合物溶液。
89.取100g金属有机络合物水溶液逐滴加入到上述聚合物溶液中，得到铸膜液。
90.60℃下，将2l水、60g硫酸锌、20ml硫酸混合，得到内凝胶浴剂，将470ml水、30g氯化锌、3ml硫酸以及30ml的二甲基甲酰胺溶剂混合，得到外凝胶浴剂；将铸膜液和内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，浸泡6h后再在去离子水中浸泡10h，室温干燥后，得到聚偏氟乙烯血液净化膜。
91.对得到的聚偏氟乙烯血液净化膜进行性能测试，膜孔的平均孔径为30nm，2微升水滴在表面初始接触角为42
°
，浸润时间15s，超滤系数为17.0ml
·
mmhg-1
h-1
，对小分子量毒素尿素和肌酐的清除率(cr)分别为178ml
·
min-1
、175ml
·
min-1
，对大分子毒素马尿酸、硫酸
对甲酚、硫酸吲哚酚的吸附能力分别为90mg/g、146mg
·
g-1
、180mg
·
g-1
；聚偏氟乙烯血液净化膜的活化部分凝血活酶时间超过270秒，凝血酶时间为27秒，具有优异的抗凝血性能。
92.对比例1
93.将75g聚醚砜、15g聚乙烯吡咯烷酮、410g二甲基乙酰胺混合，得到铸膜液。
94.将60℃的水作为内凝胶浴以及外凝胶浴，将铸膜液和内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，然后在水中浸泡12h，室温干燥后，得到聚醚砜血液净化膜。
95.如图6与图7所示，聚醚砜血液净化膜中不包括双金属络合物，如图8所示，由膜中心到膜表面的方向上，聚醚砜基膜膜孔的孔径逐渐增大。
96.对得到的聚醚砜血液净化膜进行性能测试，膜孔径为40nm，如图9所示，2微升水滴在表面初始接触角为84.2
°
，如图10所示，水滴不浸润，超滤系数为15.9ml
·
mmhg-1
h-1
，对小分子量毒素尿素和肌酐的清除率分别为179ml
·
min-1
、170ml
·
min-1
，对大分子毒素马尿酸、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚的吸附能力分别为12mg
·
g-1
、35mg
·
g-1
、23mg
·
g-1
；聚醚砜血液净化膜的活化部分凝血活酶时间为45秒，凝血酶时间为13秒。
97.对比例2
98.30℃下，将5g亚铁氰钾、20g单宁酸、10ml盐酸充分溶解于50ml水溶液中，得到金属有机络合物的水溶液。
99.80℃下，将75g聚醚砜、15g聚乙烯吡咯烷酮、410g二甲基乙酰胺混合，搅拌均匀后，加入10g聚乙烯亚胺，得到聚合物溶液。
100.将50g金属有机络合物的溶液逐滴加入上述聚合物溶液中，得到铸膜液。
101.60℃下，将2l水、60g氯化锌、20ml盐酸混合，得到内凝胶浴剂，将将480ml水、20g氯化锌、15ml盐酸以及20ml的二甲基乙酰胺溶剂混合，得到外凝胶浴剂；将铸膜液和内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，浸泡5h后再在去离子水中浸泡12h，室温干燥后，得到聚偏氟乙烯血液净化膜。
102.将60℃的水作为内凝胶浴以及外凝胶浴，将铸膜液和内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，然后在水中浸泡12h，室温干燥后，得到聚醚砜血液净化膜。
103.对得到的聚醚砜血液净化膜进行性能测试，膜孔径为40nm，2微升水滴在表面初始接触角为60.5
°
，浸润时间20s，超滤系数为16.0ml
·
mmhg-1
h-1
，对小分子量毒素尿素和肌酐的清除率分别为180ml
·
min-1
、176ml
·
min-1
，对大分子毒素马尿酸、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚的吸附能力分别为15mg
·
g-1
、35mg
·
g-1
、26mg
·
g-1
；聚醚砜血液净化膜的活化部分凝血活酶时间为48秒，凝血酶时间为13秒。
104.对比例3
105.30℃下，将5g亚铁氰钾、20g单宁酸、10ml盐酸充分溶解于50ml水溶液中，得到金属有机络合物的水溶液。
106.80℃下，将75g聚醚砜、15g聚乙烯吡咯烷酮、410g二甲基乙酰胺混合，搅拌均匀后，加入10g聚乙烯亚胺，得到聚合物溶液。
107.将50g金属有机络合物的溶液逐滴加入上述聚合物溶液中，得到铸膜液。
108.60℃下，将2l水、20ml盐酸混合，得到内凝胶浴剂，将将480ml水、15ml盐酸以及
20ml的二甲基乙酰胺溶剂混合，得到外凝胶浴剂；将铸膜液和内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，浸泡5h后再在去离子水中浸泡12h，室温干燥后，得到聚醚砜血液净化膜。
109.对得到的聚醚砜血液净化膜进行性能测试，膜孔径为39nm，2微升水滴在表面初始接触角为58.5
°
，浸润时间20s，超滤系数为17.0ml
·
mmhg-1
h-1
，对小分子量毒素尿素和肌酐的清除率分别为178ml
·
min-1
、165ml
·
min-1
，对大分子毒素马尿酸、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚的吸附能力分别为21mg
·
g-1
、40mg
·
g-1
、27mg
·
g-1
；聚醚砜血液净化膜的活化部分凝血活酶时间为200秒，凝血酶时间为21秒。
110.对比例4
111.30℃下，将20g单宁酸、10ml盐酸充分溶解于50ml水溶液中，得到单宁酸水溶液。
112.80℃下，将75g聚醚砜、15g聚乙烯吡咯烷酮、410g二甲基乙酰胺混合，搅拌均匀后，加入10g聚乙烯亚胺，得到聚合物溶液。
113.取50g单宁酸水溶液逐滴加入到上述聚合物溶液中，得到铸膜液。
114.60℃下，将2l水、80g氯化锌、60ml盐酸、80g亚铁氰化钾混合，得到内凝胶浴剂，将480ml水、20g氯化锌、15ml盐酸、20g亚铁氰化钾以及20ml的二甲基乙酰胺溶剂混合，得到外凝胶浴剂；将铸膜液和内凝胶浴剂通过喷丝头挤出，进入外凝胶浴剂中进行相转化纺丝，浸泡5h后再在去离子水中浸泡12h，室温干燥后，得到聚醚砜血液净化膜。
115.对得到的聚醚砜血液净化膜进行性能测试，膜孔的平均孔径为41nm，2微升水滴在表面初始接触角为65
°
，不浸润，超滤系数为17.2ml
·
mmhg-1
h-1
，对小分子量毒素尿素和肌酐的清除率(cr)分别为185ml
·
min-1
、179ml
·
min-1
，对大分子毒素马尿酸、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚的吸附能力分别为13mg/g、32mg
·
g-1
、20mg
·
g-1
；聚醚砜血液净化膜的活化部分凝血活酶时间为46秒，凝血酶时间为12秒。
116.以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
117.以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。